VETC, prognostinen ja ennustava arvo munuaissolukarsinoomassa ja lisämunuaissyöpässä

Tausta ja esittely

Metastaasi on pääasiallinen kuolinsyy syöpäpotilailla, ja usein epiteeli-mesenkymaalista siirtymistä (EMT) suositellaan perusmekanismiksi, vaikka joitain rajoituksia on havaittu [1,2] Fang ja kollegat kuvasivat äskettäin EMT-riippumattoman prosessin metastaasit hepatosellulaarisessa karsinoomassa (HCC): endoteeli (korostettu CD34-immunohistokemialla) kattaa pienen kasvainsolujoukon, mikä mahdollistaa kasvaimen leviämisen [3]. Tämä angiogeneesiprosessi, jota kutsutaan HCC-kirjallisuudessa VETC:ksi (suonet, jotka kapseloivat kasvainklustereita), on kuvattu eri nimillä muissa syöpätyypeissä [4]. Lisäksi tutkijat vahvistivat VETC:n negatiivisen vaikutuksen potilaiden ennusteeseen suuressa monikeskuskohortissa HCC:itä [5]. Lisäksi Fang ym. osoittivat, että potilaat, joilla on VETC-positiivinen HCC, hyötyvät enemmän sorafenibihoidosta [6]. Mielenkiintoista on, että tämän tyyppistä angiogeneesiä havaittiin myös munuaissolukarsinoomassa, lisämunuaisen feokromosytoomassa, kilpirauhasen follikulaarisessa karsinoomassa ja alveolaarisen pehmeän osan sarkoomassa (ASPS), ja se liittyi ennusteeseen [7-10, 34,35]. Lisäksi lisämunuaisen hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten kasvainten välinen ero on monimutkainen asia, sillä vakiintuneet kriteerit ovat edelleen vailla vahvaa toistettavuutta [36].

Useita tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita on saatavilla eri syöpätyypeille; niiden joukossa HCC, RCC, ASPS ja TC voivat hyötyä niin kutsutuista antiangiogeenisistä tyrosiinikinaasin estäjistä (aTKI) (kuten sunitinibistä, sorafenibistä, patsopanibista) [11-14].

Tutkimuksen perustelut VETC:n prognostisen roolin yleinen (histotyypistä riippumaton) validointi puuttuu. Lisäksi tyrosiinikinaasin verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorien (VEGFR-TKI) estäjät edustavat tehokasta hoitoa eri syöpätyypeille, mutta ennustavia markkereita tarvitaan edelleen. Lisäksi uusia systeemisiä immunoterapiaaineita hyväksytään moniin syöpätyyppeihin vaihtoehtona angiogeneesin estäjille. Laajempi kehys, joka sisältää metastaattiset mekanismit, kasvaimen mikroympäristön (TME, eli angiogeneesi ja immuuni-infiltraatti) ja hoitovasteen, voisi vastata useisiin tällä hetkellä tyydyttämättömiin tarpeisiin. Bayesilaisia ​​verkostoja ja kausaalimalleja voidaan käyttää johtopäätösten tekemiseen retrospektiivisistä tiedoista.

Tutkimuksen tavoitteet Yleiset tavoitteet

1. VETC:n systemaattinen tutkimus RCC:ssä ja AC:ssä tämän ilmiön vaikutuksen kuvaamiseksi.
2. Tutkia TME:n ja erityisesti VETC:n mahdollista roolia edullisemman vasteen ennustamisessa VEGFR-TKI:lle, tarjoten uuden työkalun terapeuttisen valinnan ohjaamiseen.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on yksikeskinen, havainnollinen ja se suoritetaan tutkimuksen aikana kerätyillä kliinisillä ja histologisilla tiedoilla.

Kaikkien sarjojen kliiniset ja epidemiologiset piirteet kirjataan, kaikki saatavilla olevat histologiset objektilasit tarkistetaan ja primaaristen kasvainlevyjen histologiset ominaisuudet arvioidaan uudelleen.

Aina kun läsnä on useita kasvainnäytteitä, ne, joilla on kasvainta ympäröivä kudosrajapinta, valitaan ja värjätään CD34-vasta-aineella.

VETC:n arvioi itsenäisesti vähintään kaksi patologia, jotka ovat sokeutuneet kliinisille tiedoille. VETC kirjataan positiiviseksi tai negatiiviseksi, sillä VETC määritellään CD34:n yksiselitteiseksi immunoreaktiivisuudeksi endoteelisolujen jatkuvassa vuorauksessa kasvainklusterien ympärillä. VETC:tä pidetään vaihtoehtona tavalliselle kapillaarikuviolle, joka koostuu pienistä pyöreistä tai lineaarisista verisuonista.

Tilastolliset näkökohdat Hankkeen tarkoituksena on kerätä tiedot 100 potilaasta, joille tehtiin RCC-leikkaus laitoksessamme vuosina 2005–2007, jotta voidaan arvioida VETC:n vaikutusta ennusteeseen, sekä tiedot 60 potilaasta, jotka saivat sunitinibia tai patsopanibia ensilinjan RCC-hoitona. keskuksessamme selvittääksemme, hyötyisivätkö potilaat, joilla on VETC-verisuonifenotyyppi, enemmän TKI-hoidosta. Lisäksi tutkijat keräävät tietoja 20 potilaasta, joille laitoksessamme tehtiin AC-leikkaus vuosina 2000–2018.

Bayesin analyysi Suunnatut asykliset graafit rakennetaan saatavilla olevan tieteellisen tiedon avulla; säätöjoukot ja ehdolliset riippumattomuudet lasketaan [15-17]. Aiempia ennakoivia simulaatioita käytetään tarvittaessa aiemman säännönmukaisuuden korjaamiseksi ja yliasennuksen vähentämiseksi. Jatkuvat muuttujat standardoidaan otannan helpottamiseksi. Mallit sovitetaan käyttämällä Stan (todennäköisyyspohjainen ohjelmointikieli) ja R [18,19]. Stan käyttää No U-Turn sampleria, laajennusta Hamiltonin Monte Carlon (HMC) näytteenottoon, joka itsessään on Markov Chain Monte Carlon muoto [20-22]. Luodaan neljä ketjua 4 000 iteraatiolle tai 8 000 iteraatiolle aina, kun tehokas joukkootoskoko on pieni. Kunkin ketjun viimeiset 2000 (tai 4000) iteraatiota konvergoivat, kuten mallinnuksen jälkeinen diagnostiikka, kuten tehokkaan Gelman-Rubin R ̂:n määrä, osoittaa.[23] Tyydyttävä posteriorisen ennustavan mallin suorituskyky varmistetaan ennen otoskeskiarvojen (estimaattien) ja otoskvantiilien (yhteensopivuusvälien (CI)) käyttöä [23,24]. CI lasketaan 89 %:ksi korkeimmasta posteriorisesta tiheysvälistä (HDPI) [23]. Aina kun dataklustereita on enemmän, tutkijat käyttävät vaihtelevia efektejä monitasoisia (hierarkkisia) malleja [25]. Hajoavien siirtymien rajoittamiseksi tutkijat parametroivat mallit uudelleen keskittämättömällä ekvivalentilla [26] Ennustava tarkkuus mitataan laajalti sovellettavien tietokriteerien (WAIC) avulla [27].

Koehenkilöiden poisto Puuttuvat tiedot käsitellään mallintamalla puuttumisprosessia. [28-29]

Tiedonkeruun ja tiedonhallinnan lomakkeet ja menettelyt Jokaiselle tutkittavalle annetaan järjestysnumero. Jokaisesta aiheesta kerätään tiedot tapausraporttilomakkeelle (CRF). CRF sisältää SIN:n, nimen, sukupuolen, syntymäajan, primaarisen leikkauksen päivämäärän, sivun, koon, histotyypin, asiaankuuluvan luokituksen, nekroosin, lymfovaskulaarisen invasion, R , vaiheen, TKI-hoidon päivämäärän, taudin etenemispäivän, ennustepisteet (IMDC) pisteet [30], MSKCC-pisteet [31]), Karnofsky-pisteet [32], ensimmäisen viimeisen rivin tiedot (tyyppi, alkamis- ja lopetuspäivät, paras vastaus, etenemispäivämäärä), viimeinen seurantatila, viimeinen kontakti, kuolema, VETC. Kaikki tiedot rekisteröidään Microsoft Excel -taulukkomuodossa. Tietojen hallinnoija kerää tiedot ja tietokanta lukitaan salasanalla. Välit täytetään "NA":lla aina, kun ominaisuutta ei ole tutkittu tai kohde ei sovellu yksittäiseen tapaukseen.

AC:n osalta CRF sisältää SIN:n, nimen, sukupuolen, syntymäajan, primaarisen leikkauksen päivämäärän, puolen, koon ja pahanlaatuisuuden ennustekriteerit Weissin luokituksen modin [33] perusteella.

Eettiset näkökohdat Potilaan suojelu Vastuullinen tutkija varmistaa, että tämä tutkimus suoritetaan joko Helsingin julistuksen (Tokio-, Venetsian-, Hongkongin ja Somerset Westin muutokset) tai maan lakien ja määräysten mukaisesti.

Protokolla on kirjoitettu, ja tutkimus suoritetaan laitosten (ICH) Good Clinical Practice -ohjeiston mukaisesti. Protokolla ja sen liitteet ovat olleet toimivaltaisten riippumattomien eettisten toimikuntien ("IEC") tarkastelun ja hyväksynnän kohteena.

Kohteen tunnistaminen - Henkilötietojen suoja Kaikki kohteen tunnistavat tietueet on pidettävä luottamuksellisina ja sovellettavien lakien ja/tai määräysten sallimissa rajoissa niitä ei saa asettaa julkisesti saataville. Potilaan nimeä ei kysytä eikä tallenneta palvelinkeskuksessa. Jokaiselle tutkimukseen rekisteröidylle potilaalle annetaan automaattisesti järjestysnumero. Tämä numero tunnistaa potilaan, ja se on sisällytettävä kaikkiin tapausraporttilomakkeisiin. Tunnistusvirheiden välttämiseksi tapausraporttilomakkeilla ilmoitetaan myös potilaan nimikirjaimet ja syntymäaika.

Kaikkien kliiniseen tutkimukseen liittyvien potilastietojen tai -asiakirjojen on katsottava sisältävän arkaluonteisia henkilötietoja, mikäli mahdollista, "avaimen" kautta, jota säilytetään missä tahansa, riippumatta siitä, toimitetaanko tällainen avain tietojen tai asiakirjojen mukana vai ei. potilaalle, ja siksi siihen sovelletaan sovellettavien tietosuojamääräysten ("yksityisyys") määräyksiä. Tällaisten määräysten rikkominen voi johtaa hallinnollisiin tai jopa rikosoikeudellisiin seuraamuksiin.

Potilastietoja tai asiakirjoja voidaan pitää "anonyymeinä" ja sellaisina ne eivät ole tietosuojasäännösten alaisia, vain silloin, kun mitään avainta, joka mahdollistaa potilaan tunnistamisen, ei ole enää saatavilla.

Tietoinen suostumus Kaikille potilaille tiedotetaan tutkimuksen tavoitteista. Heille ilmoitetaan potilastietojensa tiukasta luottamuksellisuudesta, mutta heidän potilastietojaan voivat tarkastaa tutkimustarkoituksia varten muut valtuutetut henkilöt kuin heidän hoitava lääkärinsä. Korostetaan, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että potilaalla on oikeus kieltäytyä jatkosta osallistumasta pöytäkirjaan aina, kun hän haluaa. Tämä ei vaikuta potilaan myöhempään hoitoon. Kaikilta tutkimukseen osallistuvilta potilailta on hankittava dokumentoitu tietoinen suostumus ennen kuin heidät rekisteröidään palvelinkeskukseen. Tämä on tehtävä kansallisten ja paikallisten määräysten mukaisesti. Euroopan unionin jäsenvaltioissa tietoon perustuvan suostumuksen on oltava ICH:n hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukainen. Tämä tarkoittaa, että "potilaan tai potilaan laillisesti hyväksyttävän edustajan tulee allekirjoittaa ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake".

Eturistiriita Jokaisen tutkijan ja/tai tutkimushenkilökunnan jäsenen, jolla on eturistiriita tämän tutkimuksen kanssa (kuten patentin omistusoikeus, rojaltit tai taloudellinen hyöty, joka on suurempi kuin hänen laitoksensa sallima vähimmäismäärä), on julkistettava täysin eturistiriidan luonne .

Tietojen omistus ICH:n hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaan tutkimuksen rahoittaja (laitos, jos tutkija tai tutkimuskoordinaattorit toimivat sponsorina suorittaessaan humanitasin kanssa tehdyn työ- tai yhteistyösopimuksen mukaisia ​​institutionaalisia tehtäviään) on omistaja. niistä saatavista tiedoista. Kaikille tutkimukseen osallistuville keskuksille ja tutkijoille tulee olla tietoisia tällaisesta seikasta, ja heitä on kehotettava olemaan levittämättä tietoja tai tietoja ilman laitoksen etukäteen antamaa nimenomaista suostumusta.