선천성 CD8+ T 세포와 Phi+ 혈액 악성 종양에서 티로신 키나아제 억제제 저항 돌연변이의 진화 사이에 연관성이 있습니까? (TIPHI)

2000년에 이마티닙을 사용한 최초의 표적 치료법이 등장하기 전에는 만성 골수성 백혈병(CML)이 가장 두려운 골수 증식 증후군(MPS, Philadelphia+)이었으며 평균 생존 기간은 3년이었습니다. 티로신 키나제 억제제(TKI)에 반응하지 않거나 잘 반응하지 않는 소수의 환자를 제외하고, 환자가 평생 TKI 치료를 받을 때 생존 확률은 이제 일반 인구의 확률과 매우 비슷합니다(백혈병 줄기 세포는 낮은 민감도를 가집니다. TKI에). 치료 반응이 좋은 일부 환자는 치료 중단을 고려할 가능성이 있지만 50% 이상이 치료를 재개해야 합니다. 너무 많은 환자들이 평생 TKI를 복용해야 하며 이는 몇 가지 문제를 야기합니다.

1. - 각각의 독성에 따라 다양한 분자에 대한 불내성,
2. - 치료 또는 용량 증가에도 불구하고 BcrAbl1 융합 RNA 비율의 증가를 특징으로 하는 TKI에 대한 내성 발달.

모든 분자에 대해 알려진 것을 포함하여 이러한 저항의 많은 원인이 있습니다.

• 분자의 혈장 투여량에 의해 평가될 수 있는 약동학적 원인;
• 백혈병 세포 관련 원인: 유입 펌프(hOct1)와 배출 펌프(MDR1) 사이의 길항작용에 따라 세포로의 통과 및 BcrAbl1 표적에 대한 결합 실패(약력학), 주로 Abl1의 티로신 키나제 도메인의 돌연변이에 의해, 예외적으로 Abl1 유전자의 증폭.

이들은 Phi+ 급성 림프구성 백혈병(Phi+ALL)의 경화 단계에 적용됩니다.

BcrAbl1의 티로신 키나제 도메인(TKD)의 돌연변이는 1차 치료 내성 원인의 약 25~30%를 차지하지만 2차 치료에서는 50~60%의 내성에 도달할 수 있습니다. 이러한 돌연변이의 존재는 다음과 같은 변화를 필요로 합니다. 가능한 경우 분자. 100개 이상의 TKD 돌연변이가 기술되었습니다. 이러한 돌연변이의 발생/선택은 1세대 TKI(imatinib)와 2세대 TKI(dasatinib, nilotinib 및 bosutinib) 모두에 영향을 미칩니다. 3세대 TKI(포나티닙)에서도 내성 변이가 나타나고 있습니다. 따라서 1차 치료를 넘어 올바른 분자를 선택하는 데 도움이 되는 민감도 프로필을 사용할 수 있습니다.

이러한 모든 돌연변이 중에서 일부는 T315I(포나티닙에만 민감함) 또는 T315M 또는 L(포나티닙을 포함한 모든 분자에 내성이 있음)과 같이 특히 무시무시합니다. 님 대학 병원은 TDK 돌연변이 검색에 전념하는 2005년 STIC 프로그램의 7개 센터 중 하나입니다. 2018년에는 저감도 기술(Sanger 시퀀싱)을 통해 T315I 23건을 포함하여 저항성 돌연변이가 있는 68명의 환자에게서 93개의 다른 돌연변이를 발견했습니다.

우리는 이제 새로운 관점을 제공하는 매우 충실도의 폴리머라제 연쇄 반응과 결합된 차세대 시퀀싱 사용과 관련된 훨씬 더 민감한 방법을 가지고 있습니다.

CD8+ T 세포는 전통적으로 종양 조절에 관여합니다. 이것은 억제 수용체 또는 "면역 체크포인트"(예: CTLA4, PD1 또는 그 리간드 PDL1)를 표적으로 하는 면역 요법과 같은 종양 치료에 대한 유망한 새로운 접근법으로 이어졌습니다. 이들은 연장된 T 세포 활성화에 따라 설정된 음성 피드백 경로입니다. T 림프구가 장기간에 걸쳐 자극을 받으면 표면에 이러한 유형의 수용체를 발현하기 시작합니다. 이러한 억제 수용체는 T 세포 기능과 증식을 억제합니다. 이러한 수용체를 표적으로 하는 항체는 이 음성 피드백 경로를 차단하여 T 세포 활동을 강화합니다. 종양 항원에 대한 림프구는 이러한 억제 수용체를 과발현하기 때문에 이를 표적으로 하는 항체의 투여는 항종양 면역 활성을 강화할 수 있으며 일부 환자에서는 종양 퇴행을 유도할 수 있습니다.

일반적으로 유형 T315I 돌연변이의 존재는 만성 골수성 백혈병의 진행과 관련된 BcrAbl1 비율의 폭발적인 증가와 관련이 있습니다. 이것은 E255K와 같은 다른 돌연변이의 경우에도 마찬가지였습니다. 따라서 우리는 BcrAbl1 수준이 1% 이하이고 T315I의 백분율이 1년 이상 동안 100%에 가까운 "비정형" T315I의 몇 가지 사례 또는 BcrAbl1 수준이 약 1%인 환자가 2년 동안 T315I를 5% 보유하고 있습니다.

따라서 T315I와 같은 특정 돌연변이의 존재만으로는 질병의 진행을 설명할 수 없는 것 같습니다. 이 폭발적인 진행은 다른 유전자(아직 설명되지 않음)의 돌연변이와 같은 백혈병 세포에 특정한 두 번째 사건(적어도)과 연결되거나 면역 체계에 의한 제어와 같은 백혈병 세포의 환경과 연결될 수 있습니다.

이러한 TKI 저항성 돌연변이, 특히 T315I의 "비정형" 진화는 무섭고도 빈번하며 이러한 선천적 CD8+ T 세포에 의해 제어될 수 있습니다. 이는 분자 수준에서 독점적으로 1%에 가까운 BcrAbl1 수준을 제외하고 현저한 질병 진행 없이 이러한 돌연변이를 수반하는 클론의 존재에 대한 오랜 기간(최대 2년 이상 문서화됨)을 설명할 것입니다.

이 프로젝트의 목적은 낮은 수준의 BcrAbl1이 저항성 돌연변이의 존재에도 불구하고 높은 수준의 선천적 CD8+ T 세포와 관련이 있는지 여부를 이러한 세포가 항종양 역할을 한다는 가설에서 테스트하는 것입니다. 이 연구는 다음을 조사하는 것을 목표로 합니다.

• ELN 2013 및 PFi-LMC 권장 사항에 따르면 선천적 CD8+ T 세포의 비율과 Phi+ 병리(만성 골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Phi+ ALL))의 진화 사이의 연관성은 저항성 돌연변이를 수반합니다.
• 선천적 CD8+ T 세포의 수준과 TKI 저항성 클론의 확장 사이의 연관성은 Abl1 복제 수에 상대적인 돌연변이를 수반하는 BcrAbl1 복제 수로 평가됩니다.