Phi+血液悪性腫瘍における先天性CD8+ T細胞とチロシンキナーゼ阻害剤耐性突然変異の進化との間に関連性はありますか? (TIPHI)

2000 年にイマチニブによる最初の標的療法が登場する前は、慢性骨髄性白血病 (CML) は最も恐れられていた骨髄増殖性症候群 (MPS、フィラデルフィア+) であり、生存期間の中央値は 3 年でした。 チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) に反応しない、または反応が不十分な患者のごく一部を除けば、患者が生涯にわたって TKI 療法を受けている場合 (白血病幹細胞は感度が低い)、生存確率は一般集団の生存確率に非常に近くなっていますTKIに）。 治療に対する反応が良好な一部の患者は、治療の中止を検討する可能性がありますが、50% 強は治療を再開する必要があります。 非常に多くの患者が一生 TKI を服用しなければならず、これにはいくつかの問題があります。

1. - それぞれの毒性に応じたさまざまな分子に対する不耐性
2. - 治療または投与量の増加にもかかわらず、BcrAbl1 融合 RNA のパーセンテージの上昇を特徴とする TKI に対する耐性の発生。

これらの耐性には、あらゆる分子で知られているものを含め、多くの原因があります。

• 分子の血漿投与量によって評価できる薬物動態の原因;
• 白血病細胞関連の原因: 流入ポンプ (hOct1) と流出ポンプ (MDR1) の間の拮抗作用に依存する細胞への通過、および BcrAbl1 標的への結合の失敗 (薬力学)、主に Abl1 のチロシンキナーゼドメインの変異による、例外的にAbl1 遺伝子の増幅。

これらは、Phi+ 急性リンパ芽球性白血病 (Phi+ALL) の硬化期に適用されます。

BcrAbl1 のチロシンキナーゼドメイン (TKD) の変異は、一次治療抵抗性の原因の約 25 ～ 30% を占めますが、二次治療では抵抗性の 50 ～ 60% に達する可能性があります。可能であれば分子。 100 を超える TKD 変異が報告されています。 これらの変異の発生/選択は、第一世代の TKI (イマチニブ) と第二世代の TKI (ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ) の両方に影響します。 第 3 世代 TKI（ポナチニブ）の耐性変異も出現しています。 したがって、感度プロファイルは、一次治療を超えて適切な分子を選択するのに役立ちます。

これらすべての変異の中で、T315I (ポナチニブのみに感受性) や T315M または L (ポナチニブを含むすべての分子に耐性) など、特に恐ろしいものがあります。 ニーム大学病院は、TDK 変異の検索を専門とする 2005 年の STIC プログラムの 7 つのセンターの 1 つです。 2018 年には、低感度技術 (サンガー シーケンス) によって、T315I の 23 例を含む耐性変異を持つ 68 人の患者で 93 の異なる変異を検出しました。

現在、次世代シーケンシングの使用を含むはるかに感度の高い方法があり、新しい視点を提供する非常に忠実度の高いポリメラーゼ連鎖反応が組み合わされています。

CD8+ T 細胞は、古典的に腫瘍制御に関与しています。 これは、腫瘍の治療に対する有望な新しいアプローチにつながりました。それは、抑制性受容体または「免疫チェックポイント」（CTLA4、PD1、またはそのリガンド PDL1 など）を標的とする免疫療法です。 これらは、長期にわたる T 細胞の活性化に続いて設定される負のフィードバック経路です。 T リンパ球が長期間にわたって刺激されると、このタイプの受容体が表面に発現し始めます。 これらの抑制性受容体は、T 細胞の機能と増殖を抑制します。 これらの受容体を標的とする抗体は、この負のフィードバック経路をブロックし、それによって T 細胞の活性を高めます。 腫瘍抗原に対するリンパ球はこれらの抑制性受容体を過剰発現するため、それらを標的とする抗体の投与により、抗腫瘍免疫活性が増強され、一部の患者では腫瘍退縮が誘導されます。

古典的に、タイプ T315I 変異の存在は、慢性骨髄性白血病の進行に関連する BcrAbl1 の割合の爆発的な増加と関連しています。 これは、E255K などの他の変異にも当てはまりました。 したがって、BcrAbl1 レベルが 1% 以下で、T315I の割合が 100% に近い「非定型」T315I の症例が 1 年以上、または BcrAbl1 レベルが約 1% の患者が 1 年以上います。 2 年間、T315I を 5% 保有しています。

したがって、T315I などの特定の変異が存在するだけでは、病気の進行を説明できないようです。 この爆発的な進行は、（少なくとも）別の遺伝子の突然変異（まだ説明されていない）などの白血病細胞に固有の 2 番目のイベントに関連している可能性や、免疫系による制御などの白血病細胞の環境に関連している可能性があります。

これらの TKI 耐性変異の「非定型」進化、特に T315I は恐ろしいほど頻繁に発生し、これらの先天性 CD8+ T 細胞によって制御される可能性があります。 これは、分子レベルのみで 1% に近い BcrAbl1 レベルを除いて、これらの変異を保有するクローンの存在が長期間 (最大 2 年以上記録されている) ないことを説明します。

このプロジェクトの目的は、耐性変異の存在にもかかわらず、低レベルの BcrAbl1 が高レベルの先天性 CD8+ T 細胞に関連しているかどうかをテストすることであり、これらの細胞には抗腫瘍の役割があるという仮説を立てています。 この調査の目的は次のとおりです。

• ELN 2013 および PFi-LMC の推奨事項によると、先天性 CD8+ T 細胞の割合と、耐性変異を有する Phi+ 病態 (慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 (Phi+ ALL)) の進化との関連。
• Abl1 コピー数に対する変異を保有する BcrAbl1 コピー数として評価された、先天性 CD8+ T 細胞のレベルと TKI 耐性クローンの拡大との関連。