진행성 육종 환자에서 체크포인트 차단과 조합된 HER2 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포
진행성 육종(HEROS 3.0) 환자에서 체크포인트 차단과 조합된 HER2 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 I상 연구
이 연구의 목적은 면역관문억제제(펨브롤리주맙 또는 니볼루맙)와 병용하여 HER2-CAR T 세포를 투여하는 것이 안전한지 알아보고 부작용이 무엇인지 알아보고 이 치료법이 환자에게 도움이 될 수 있는지 알아보는 것입니다. 육종.
이 연구의 또 다른 목표는 HER2 CAR T 세포와 면역 관문 억제제로 치료를 받고 있는 육종 환자의 대변에서 발견되는 박테리아를 연구하여 박테리아 유형이 치료 효과에 영향을 미치는지 알아보는 것입니다.
연구자들은 이전 연구에서 T 세포에 새로운 유전자를 삽입하여 암세포를 인식하고 죽일 수 있음을 발견했습니다. 이제 그들은 T 세포가 육종 세포를 인식하고 죽일 수 있도록 하는 새로운 유전자를 이 세포에 넣을 수 있는지 확인하기를 원합니다. 연구자들이 투입할 새로운 유전자는 육종 세포에 결합하는 HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)에 특이적인 항체를 만듭니다. 또한 T 세포를 자극하여 오래 지속시키는 CD28이 포함되어 있습니다. 이 새로운 유전자가 T 세포에 삽입된 후 T 세포는 키메라 항원 수용체 T 세포 또는 CAR T 세포로 알려지게 됩니다.
HER2를 표적으로 하는 이러한 CAR T 세포를 사용한 또 다른 임상 연구와 CAR T 세포를 사용한 다른 연구에서 연구자들은 T 세포 주입 전에 화학 요법을 실시하면 T 세포가 가질 수 있는 효과를 향상시킬 수 있음을 발견했습니다. T 세포 주입 전에 화학 요법을 실시하는 것을 림프 고갈이라고 합니다. 화학 요법은 특히 신체의 림프구 수를 줄이기 위해 선택되기 때문입니다. 먼저 환자의 림프구 수를 줄이면 주입된 T 세포가 체내에서 확장되어 잠재적으로 암세포를 보다 효과적으로 죽일 수 있습니다.
림프구 고갈에 사용되는 화학요법은 시클로포스파미드와 플루다라빈의 조합입니다.
환자가 림프구 고갈 화학 요법과 연구 치료 중 CAR T 세포를 받은 후 면역 관문 억제제인 pembrolizumab 또는 nivolumab이라는 항체 약물을 받게 됩니다. 면역관문억제제는 면역체계가 암에 대항할 수 있도록 브레이크를 제거하는 약물입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
환자는 먼저 HER2 CAR T 세포를 만들기 위해 혈액을 제공하도록 요청받습니다. 이 세포들은 환자를 위해 성장되고 동결됩니다. HER2 항체(및 CD28zeta)를 T 세포 표면에 부착하기 위해 조사관은 항체 유전자를 T 세포에 삽입합니다. 이것은 이 연구를 위해 만들어진 레트로바이러스라는 바이러스로 이루어지며 항체 유전자를 T 세포로 운반할 것입니다. 이 바이러스는 또한 조사관이 주사 후 환자의 혈액에서 T 세포를 찾는 데 도움이 됩니다. 이 연구의 환자들은 새로운 유전자가 있는 세포를 받기 때문에 유전자 전달의 장기적인 부작용이 있는지 총 15년 동안 추적될 것입니다.
환자는 HER2 CAR T 세포를 받기 전에 2일 동안 시클로포스파마이드를 받은 후 5일 동안 플루다라빈을 받게 됩니다. 이러한 화학 요법은 클리닉이나 병원에서 제공될 수 있습니다.
플루다라빈, 시클로포스파미드 및 HER2 CAR T 세포는 정맥 내로 투여될 것입니다(정맥 또는 port-a-cath 또는 다른 유형의 중앙 정맥 라인에 삽입된 바늘을 통해).
환자가 HER2 CAR T 세포 주사를 받기 전에 Benadryl(Diphenhydramine)과 Tylenol(Acetaminophen)을 투여할 수 있습니다. T 세포 주입은 1~10분 정도 소요됩니다. 환자는 주사 후 최대 4시간 동안 클리닉이나 병원에서 모니터링됩니다. 치료는 텍사스 어린이 병원의 세포 및 유전자 치료 센터에서 제공됩니다. 환자는 T 세포 주사 후 병원에서 주치의의 질병 평가를 받게 됩니다.
환자가 HER2 CAR T 세포를 받은 후 1주일 후에 면역 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙을 3주마다 또는 니볼루맙을 2주마다 받기 시작합니다. 환자가 HER2 CAR T 세포 치료로 인해 면역 부작용을 경험하는 경우, 펨브롤리주맙(또는 니볼루맙) 치료는 부작용에서 회복될 때까지 연기됩니다. 펨브롤리주맙(또는 니볼루맙)은 텍사스 어린이 병원에서 정맥 주사로 투여합니다.
치료 전 의료 검사
치료를 받기 전에 환자는 일련의 표준 의료 검사를 받게 됩니다.
- 신체검사
- 혈액 세포, 염증, 신장 및 간 기능을 측정하기 위한 혈액 검사
- 심장기능 검사(심장초음파)
- 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI) 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET/CT)과 같은 종양을 추적하기 위해 이전에 사용되었던 영상 연구를 통한 종양 측정.
- 종양이 환자의 골수로 전이된 경우 골수 흡인 및 생검을 추가로 사용하여 종양을 측정할 수 있습니다.
- 폐를 평가하기 위한 흉부 엑스레이
치료 중 및 치료 후 의료 검사
환자는 주입을 받을 때와 다음 이후에 표준 의료 검사를 받게 됩니다.
- 신체 검사
- 혈액 세포, 염증, 신장 및 간 기능을 측정하기 위한 혈액 검사
- 주입 후 6주째 심장기능 검사(심장초음파)
- 주입 6주 후 영상 연구에 의한 종양 측정
- 이전에 골수에서 종양이 발견된 경우, 주입 후 6주 후에 골수 연구(골수 흡인 및 생검)를 수행하여 종양을 추적합니다.
HER2 CAR T 세포가 작동하는 방식과 체내에서 지속되는 기간에 대해 자세히 알아보기 위해 환자의 체중을 기준으로 최대 60ml(12티스푼)의 추가 혈액을 채취합니다. T 세포 주입 당일, T 세포 주입 전 및 종료 시, T 세포 주입 후 1, 2, 4 및 6주 및 1년 동안 3개월마다, 4년 동안 6개월마다 , 총 15년 동안 매년. T 세포 주입 후 3~4일 후에 추가 혈액 샘플을 채취할 수 있습니다. 이것은 선택 사항입니다. 환자가 CAR T 세포 주사 후 발열 또는 기타 염증이 발생하면 염증이 해소될 때까지 매일 추가 혈액 샘플을 채취할 수 있습니다. 어린이의 경우 하루에 채혈하는 총 혈액량은 체중 1kg당 3ml(1티스푼 미만)를 넘지 않아야 합니다. 이 용량은 안전한 것으로 간주되지만 환자가 빈혈인 경우 감소될 수 있습니다.
위에 나열된 시점 동안 환자의 혈액에서 특정 양의 T 세포가 발견되면 추가 검사를 위해 추가로 5ml의 혈액을 채취해야 할 수 있습니다.
환자의 대변에 대한 박테리아 연구를 수행하기 위해 환자는 화학 요법 중, HER2 CAR T 세포 주입 후, 펨브롤리주맙(또는 니볼루맙) 치료 시작 후, 치료 중단 후 최대 6개월 동안 선택적 추가 시점에 대변 샘플을 제공합니다. .
환자가 처방된 치료(림프고갈 화학요법, HER2 CAR T 세포 및 pembrolizumab 또는 nivolumab 2회 투여)를 받고 치료를 잘 견디는 경우 6~12주 간격으로 T 세포를 추가 투여하고 다음과 같은 치료를 계속할 수 있습니다. 마지막 T 세포 주입 후 최대 12주 동안 원하는 경우 pembrolizumab 또는 nivolumab. 각 T 세포 주입 후 환자는 위에서 설명한 대로 모니터링됩니다.
환자가 연구 중 언제든지 종양 생검을 수행하는 경우, 이 샘플은 연구 목적으로 사용됩니다(샘플을 얻을 수 있는 경우).
시험 기간 동안 환자가 두 번째 비정상 성장, 심각한 혈액 또는 신경계 장애를 보이는 경우 조직의 생검 샘플을 검사합니다(샘플을 얻을 수 있는 경우).
환자는 혈액 성분 또는 항생제를 포함한 급성 또는 만성 독성에 대한 지지 치료와 적절한 기타 중재를 받게 됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Meenakshi Hegde, MD
- 전화번호: 832-824-4840
- 이메일: mghegde@bcm.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Brandon Garner
- 전화번호: 832-824-4594
- 이메일: bjgarner@texaschildrens.org
연구 장소
-
-
Texas
-
Houston, Texas, 미국, 77030
- 모병
- Texas Children's Hospital
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
조달 포함 기준:
- HER2 양성 육종의 진단. HER2 발현을 결정하기 위해 면역조직화학(IHC)이 사용될 것입니다.45,138 표준 HER2 양성 유방암 밀도 구배 조직 마이크로어레이를 양성 대조군으로 사용합니다. HER2 발현은 양성 종양 세포 백분율(등급 0: 염색 없음; 등급 1: 1-25%; 등급 2: 26-50% 및 등급 3: 51-100%) 및 염색 강도(음성; 1+ , 2+ 및 3+). 환자가 적격성을 충족하려면 종양이 HER2 염색에 대해 최소 ≥ 등급 1 및 ≥ 1+ 강도 점수를 가져야 합니다.
- 1세~25세
- Karnofsky 또는 Lansky 성능 점수 ≥ 60
- 환자/보호자가 설명하고, 이해하고, 서명한 정보에 입각한 동의서. 사전동의서 사본을 받은 환자 또는 보호자.
치료 포함 기준:
- 적어도 하나의 이전 전신 요법 후 질병 진행 또는 재발을 동반한 HER2 양성 육종의 진단
- 이전의 모든 세포 독성 화학 요법의 급성 독성 효과로부터 최소 4주 및 회복되었습니다. 표적(비세포독성) 약물을 받는 사람은 해당 약물을 마지막으로 받은 날로부터 최소 7일 또는 약물 반감기 3일 중 더 긴 기간이 경과해야 하며 해당 약물의 모든 급성 독성 효과에서 회복되어야 합니다.
- 심초음파로 측정한 정상 심장 좌심실 확장기말 기능(LVEF)(기관 한계에 따른 정상)
- Karnofsky 또는 Lansky 성능 점수 ≥60
- 연령에 대한 총 빌리루빈 ≤1.5x 정상 상한(ULN) AND 직접 빌리루빈 ≤ULN
- AST/ALT ≤ 2.5x ULN
- 연령에 대한 혈청 크레아티닌 ≤1.5x ULN
- Hgb ≥ 7.0g/dL(수혈 허용됨)
- WBC > 2,000/µl
- ANC >1,000/ul
- 혈소판 >75,000/ul(수혈되지 않음)
- 실내 공기에서 ≥ 90%의 맥박 산소 측정
- 성적으로 왕성한 남성과 임신 가능성이 있는 여성은 조사자가 효과적이고 의학적으로 수용할 수 있다고 간주되는 피임 형태를 사용하는 데 동의해야 합니다. 비가임 가능성은 초경 전, 폐경 후 1년 이상 또는 외과적 불임으로 정의됩니다.
- HER2 CAR 발현이 ≥ 15%이고 세포독성 분석에서 HER2 양성 표적 사멸이 ≥ 20%인 자가 형질도입 세포독성 T 림프구 이용 가능
- 환자 또는 보호자가 설명하고 이해하고 서명한 정보에 입각한 동의서. 사전동의서 사본을 받은 환자 또는 보호자.
조달 제외 기준:
- 알려진 HIV 양성
- 심장 기능 저하, 비정상적인 심장 박동, 심각한 알레르기 반응 또는 4등급 출혈성 방광염을 포함하되 이에 국한되지 않는 시클로포스파미드의 심각한 이전 독성
- 신경독성, 혼수상태, 투석이 필요한 신장 손상, 용혈성 빈혈 발생 또는 이차 악성종양 발생을 포함하나 이에 국한되지 않는 플루다라빈의 심각한 이전 독성
- 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민증(≥3등급)
- 뮤린 단백질 함유 제품, DMSO 또는 덱스트란에 기인한 알레르기 반응의 병력 40
- 심초음파 또는 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 등급 III 또는 IV 또는 임상적으로 유의한 심장 부정맥에 의해 결정된 기관 정상 미만의 좌심실 박출률로 정의된 심장 장애
- 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력 또는 현재 폐렴
- 활동성 결핵의 알려진 병력
- 언제든지 고형 장기 이식을 받은 경우
- 면역 결핍 진단을 받았거나 세포 독성 화학 요법 이외의 다른 형태의 면역 억제 요법을 받고 있습니다.
- 원발성 또는 전이성 부위에 부피가 큰 종양의 존재
- 치료 조사자에 의해 결정된 바와 같이 참여할 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 또는 방사선 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음
치료 배제 기준:
- 알려진 HIV 양성
- 동시 감염
- 임신 또는 수유
- 뮤린 단백질 함유 제품, DMSO 또는 덱스트란에 대한 과민증 병력 40
- 심장 기능 저하, 비정상적인 심장 박동, 심각한 알레르기 반응 또는 4등급 출혈성 방광염을 포함하되 이에 국한되지 않는 시클로포스파미드의 심각한 이전 독성
- 신경독성, 혼수상태, 투석이 필요한 신장 손상, 용혈성 빈혈 발생 또는 이차 악성종양 발생을 포함하나 이에 국한되지 않는 플루다라빈의 심각한 이전 독성
- 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민증(≥3등급)
- 심초음파 또는 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 등급 III 또는 IV 또는 임상적으로 유의한 심장 부정맥에 의해 결정된 기관 정상 미만의 좌심실 박출률로 정의된 심장 장애
- 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력 또는 현재 폐렴
- 활동성 결핵의 알려진 병력
- 지난 30일 이내에 살아있는 바이러스 백신을 맞았음
- 언제든지 고형 장기 이식을 받은 경우
- 면역결핍 진단을 받았거나 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우
- 원발성 또는 전이성 부위에 부피가 큰 종양의 존재
- 7일 이내에 비중추신경계 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)을 받은 경우를 제외하고 시험 치료 시작 14일 이내에 방사선 요법을 받은 자. 피험자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다.
- 치료 조사자에 의해 결정된 바와 같이 참여할 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 또는 방사선 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 팔 A
림프구 고갈 화학요법 및 PD-1 항체 펨브롤리주맙과 함께 주입된 자가 HER2 CAR T 세포
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3주마다 2mg/kg/용량(최대 200mg/용량)
다른 이름들:
2가지 용량 수준이 있습니다. 선량 수준 1(1x10^8 세포/m2) 및 선량 수준 -1(5x10^7 세포/m2). Dose Level 1이 허용되지 않는 경우 Dose Level -1로 축소됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 팔 2
림프구 고갈 화학요법 및 PD-1 항체 니볼루맙과 함께 주입된 자가 HER2 CAR T 세포
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3mg/kg/용량(
다른 이름들:
2가지 용량 수준이 있습니다. 선량 수준 1(1x10^8 세포/m2) 및 선량 수준 -1(5x10^7 세포/m2). Dose Level 1이 허용되지 않는 경우 Dose Level -1로 축소됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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ARM A: CTCAE v5.0에 따른 용량 제한 독성(DLT) 비율. 신경독성 및 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 ASTCT 합의 등급 시스템에 따라 등급이 매겨집니다.
기간: 펨브롤리주맙 2차 투여 후 42일 또는 14일(둘 중 더 긴 시간)
|
모든 5등급 사건, 3등급 및 4등급 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 T 세포 주입 후 5일 이내에 2등급으로 돌아가지 못하는 신경학적 독성 및 기타 모든 3등급 또는 4등급 독성(T 세포 주입에 대한 알레르기 반응 포함) 72시간 이내에 2등급으로 돌아가지 못한 경우. 병용 치료가 예상되는 PD-1 항체에 기인한 심각한 독성을 강화하는 경우, 조사관은 각 부문에 개별적으로 적용되는 추가 중단 규칙을 채택할 것입니다. (1) 치료를 받은 초기 6명의 환자 중 2명 또는 (2) 이후 모든 환자의 33% 이상이 PD-1 항체에 기인하지만 HER2에 기인하지 않은 3등급 이상의 비혈액, 비피부 독성이 발생하는 경우 DLT 기간 동안 CAR T 세포, 조사자는 해당 연구 부문에 대한 등록을 일시 중지합니다. 독성은 CRS 및 신경독성을 제외하고 CTCAE v5.0에 따라 평가됩니다. |
펨브롤리주맙 2차 투여 후 42일 또는 14일(둘 중 더 긴 시간)
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ARM B: CTCAE v5.0에 따른 용량 제한 독성(DLT) 비율. 신경독성 및 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 ASTCT 합의 등급 시스템에 따라 등급이 매겨집니다.
기간: Nivolumab의 세 번째 투여 후 42일 또는 7일(둘 중 더 긴 시간)
|
모든 5등급 사건, 3등급 및 4등급 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 T 세포 주입 후 5일 이내에 2등급으로 돌아가지 못하는 신경학적 독성 및 기타 모든 3등급 또는 4등급 독성(T 세포 주입에 대한 알레르기 반응 포함) 72시간 이내에 2등급으로 돌아가지 못한 경우. 병용 치료가 예상되는 PD-1 항체에 기인한 심각한 독성을 강화하는 경우, 조사관은 각 부문에 개별적으로 적용되는 추가 중단 규칙을 채택할 것입니다. (1) 치료를 받은 초기 6명의 환자 중 2명 또는 (2) 이후 모든 환자의 33% 이상이 PD-1 항체에 기인하지만 HER2에 기인하지 않은 3등급 이상의 비혈액, 비피부 독성이 발생하는 경우 DLT 기간 동안 CAR T 세포, 조사자는 해당 연구 부문에 대한 등록을 일시 중지합니다. 독성은 CRS 및 신경독성을 제외하고 CTCAE v5.0에 따라 평가됩니다. |
Nivolumab의 세 번째 투여 후 42일 또는 7일(둘 중 더 긴 시간)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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RECIST 1.1 기준에 따른 전체 응답률 SD, PR 및 CR은 응답자로 간주됩니다.
기간: 42 플러스/마이너스 7일
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적어도 1회 용량의 HER2 CAR T 세포와 2회 용량의 PD-1 항체를 받은 피험자는 평가할 수 있습니다. 영상으로 측정할 수 있는 질병이 있는 환자의 반응은 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 따라 결정됩니다. |
42 플러스/마이너스 7일
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Meenakshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine
- 수석 연구원: Shoba Navai, MD, Baylor College of Medicine
- 수석 연구원: Nabil Ahmed, MD, Baylor College of Medicine
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- H-49271 HEROS 3.0
- R01CA276684 (미국 NIH 보조금/계약)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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