Células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) HER2 em combinação com bloqueio de checkpoint em pacientes com sarcoma avançado

Critérios de Inclusão de Compras:

• Diagnóstico de um sarcoma HER2-positivo. A imuno-histoquímica (IHC) será usada para determinar a expressão de HER2.45,138 Microarrays de tecido de gradiente de densidade de câncer de mama HER2 positivo padrão serão usados ​​como controles positivos. A expressão de HER2 será graduada para a porcentagem de células tumorais positivas (Grau 0: sem coloração; Grau 1: 1-25%; Grau 2: 26-50% e Grau 3: 51-100%) e intensidade da coloração (Negativo; 1+ ; 2+; e 3+). Para que o paciente atenda à elegibilidade, os tumores devem ter pelo menos ≥ grau 1 e ≥ 1+ pontuação de intensidade para coloração de HER2.
• Idade entre 1 a 25 anos
• Pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky de ≥ 60
• Consentimento informado explicado, compreendido e assinado pelo paciente/responsável. O paciente ou responsável recebeu uma cópia do consentimento informado.

Critérios de inclusão no tratamento:

• Diagnóstico de um sarcoma HER2 positivo com progressão da doença ou recorrência após pelo menos uma terapia sistêmica prévia
• Pelo menos 4 semanas após a recuperação dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias citotóxicas anteriores. Aqueles que recebem medicamentos direcionados (não citotóxicos) devem ter pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas do medicamento, o que for maior, desde o último recebimento do referido medicamento e devem ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos desse medicamento.
• Função diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEF) cardíaca normal medida por ecocardiograma (normal de acordo com os limites institucionais)
• Pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky de ≥60
• Bilirrubina total ≤1,5x limite superior do normal (LSN) para idade E bilirrubina direta ≤LSN para idade
• AST/ALT ≤ 2,5x LSN
• Creatinina sérica ≤1,5x LSN para a idade
• Hgb ≥ 7,0 g/dL (transfusão permitida)
• WBC > 2.000/µl
• ANC >1.000/ul
• Plaquetas >75.000/ul (não transfundidas)
• Oximetria de pulso de ≥ 90% em ar ambiente
• Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma de contracepção considerada eficaz e clinicamente aceitável pelo investigador. O potencial de não engravidar é definido como pré-menarca, pós-menopausa maior que 1 ano ou esterilizado cirurgicamente.
• Linfócitos T citotóxicos transduzidos autólogos disponíveis com ≥ 15% de expressão de HER2 CAR e morte de alvos HER2-positivos ≥ 20% no ensaio de citotoxicidade
• Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente ou responsável. O paciente ou responsável recebeu uma cópia do consentimento informado.

Critérios de exclusão de aquisição:

• HIV positivo conhecido
• Toxicidade prévia grave da ciclofosfamida, incluindo, entre outros, função cardíaca diminuída, ritmos cardíacos anormais, reação alérgica grave ou cistite hemorrágica de grau 4
• Toxicidade prévia grave da fludarabina, incluindo, mas não limitada a, neurotoxicidade, coma, lesão renal que exija diálise, desenvolvimento de anemia hemolítica ou desenvolvimento de malignidade secundária
• Hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe ou nivolumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• História de reações alérgicas atribuídas a produtos contendo proteína murina, DMSO ou dextran 40
• Distúrbio cardíaco definido como fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do normal da instituição, conforme determinado por ecocardiograma ou classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca clinicamente significativa
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou pneumonite atual
• História conhecida de tuberculose ativa
• Foi submetido a transplante de órgão sólido em qualquer época
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo qualquer outra forma de terapia imunossupressora além da quimioterapia citotóxica
• Presença de tumor volumoso no local primário ou metastático
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou radiológica que não seja do interesse do sujeito em participar, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento

Critérios de Exclusão de Tratamento:

• HIV positivo conhecido
• Infecção intercorrente
• Grávida ou lactante
• História de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina, DMSO ou dextran 40
• Toxicidade prévia grave da ciclofosfamida, incluindo, entre outros, função cardíaca diminuída, ritmos cardíacos anormais, reação alérgica grave ou cistite hemorrágica de grau 4
• Toxicidade prévia grave da fludarabina, incluindo, mas não limitada a, neurotoxicidade, coma, lesão renal que exija diálise, desenvolvimento de anemia hemolítica ou desenvolvimento de malignidade secundária
• Hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe ou nivolumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Distúrbio cardíaco definido como fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do normal da instituição, conforme determinado por ecocardiograma ou classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca clinicamente significativa
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou pneumonite atual
• História conhecida de tuberculose ativa
• Recebeu uma vacina de vírus vivo nos últimos 30 dias
• Foi submetido a transplante de órgão sólido em qualquer época
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo qualquer outra forma de terapia imunossupressora
• Presença de tumor volumoso no local primário ou metastático
• Recebeu radioterapia dentro de 14 dias após o início do tratamento experimental, com exceção daqueles que receberam radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não do sistema nervoso central dentro de 7 dias. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou radiológica que não seja do interesse do sujeito em participar, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento