HER2 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler i kombination med checkpointblockad hos patienter med avancerad sarkom
Fas I-studie av HER2 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler i kombination med checkpointblockad hos patienter med avancerad sarkom (HEROS 3.0)
Syftet med denna studie är att lära sig om det är säkert att ge HER2-CAR T-celler i kombination med ett läkemedel som hämmar immunförsvaret (pembrolizumab eller nivolumab), att lära sig vilka biverkningar som är och att se om denna behandling kan hjälpa patienter med sarkom.
Ett annat mål med den här studien är att studera bakterierna som finns i avföringen hos patienter med sarkom som behandlas med HER2 CAR T-celler och immuncheckpoint-hämmare för att se om bakterietyperna påverkar hur väl behandlingen fungerar.
Utredarna har funnit från tidigare forskning att de kan sätta in en ny gen i T-celler som kommer att få dem att känna igen cancerceller och döda dem. De vill nu se om de kan sätta en ny gen i dessa celler som låter T-cellerna känna igen och döda sarkomceller. Den nya genen som utredarna kommer att lägga in gör en antikropp specifik för HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) som binder till sarkomceller. Dessutom innehåller den CD28, som stimulerade T-celler och gör att de håller längre. Efter att denna nya gen har satts in i T-cellen, blir T-cellen känd som en chimär antigenreceptor T-cell eller CAR T-cell.
I en annan klinisk studie med dessa CAR T-celler riktade mot HER2 såväl som andra studier med CAR T-celler, fann forskare att ge kemoterapi före T-cellsinfusionen kan förbättra effekten som T-cellerna kan ha. Att ge kemoterapi före en T-cellsinfusion kallas lymfodpletion eftersom kemoterapin är specifikt vald för att minska antalet lymfocyter i kroppen. Genom att först minska antalet patientens lymfocyter bör de infunderade T-cellerna kunna expandera i kroppen och potentiellt döda cancerceller mer effektivt.
Kemoterapin som används för lymfodpletion är en kombination av cyklofosfamid och fludarabin.
Efter att patienten fått lymfodpletionskemoterapin och CAR T-celler under behandlingen i studien kommer de att få ett antikroppsläkemedel som kallas immunkontrollpunktshämmare, pembrolizumab eller nivolumab. Immunkontrollpunktshämmare är läkemedel som tar bort bromsarna på immunsystemet så att det kan agera mot cancer.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Patienterna kommer först att uppmanas att ge blod för att göra HER2 CAR T-cellerna. Dessa celler odlas och fryses för patienten. För att få HER2-antikroppen (och CD28zeta) att fästa på T-cellens yta, infogar utredarna antikroppsgenen i T-cellen. Detta görs med ett virus som kallas retrovirus som har gjorts för denna studie och som kommer att bära antikroppsgenen in i T-cellen. Detta virus hjälper också utredarna att hitta T-cellerna i patientens blod efter att de har injicerats. Eftersom patienterna i den här studien får celler med en ny gen i sig kommer de att följas i totalt 15 år för att se om det finns några långsiktiga biverkningar av genöverföring.
Patienterna kommer att få cyklofosfamid i 2 dagar följt av fludarabin i 5 dagar innan de får HER2 CAR T-celler. Dessa kemoterapier kan ges på kliniken eller sjukhuset.
Fludarabin, cyklofosfamid och HER2 CAR T-celler kommer att ges intravenöst (genom en nål som sätts in i en ven eller port-a-cath eller annan typ av central venlinje).
Innan patienten får injektionen av HER2 CAR T-celler kan de få en dos av Benadryl (Diphenhydramine) och Tylenol (Acetaminophen). Injektionen av T-celler tar mellan 1 och 10 minuter. Patienterna kommer att övervakas på kliniken eller sjukhuset efter injektionen i upp till 4 timmar. Behandlingen kommer att ges av Center for Cell and Gen Therapy vid Texas Children's Hospital. Patienterna kommer att följas på kliniken efter T-cellsinjektionen och även av sjukdomsutvärderingar från sin primärläkare.
En vecka efter att patienten fått HER2 CAR T-cellerna kommer de att börja få en immunkontrollhämmare pembrolizumab var tredje vecka eller nivolumab varannan vecka. Om patienten upplever några immunbiverkningar från behandling med HER2 CAR T-celler, kommer behandlingen med pembrolizumab (eller nivolumab) att skjutas upp tills de har återhämtat sig från dessa biverkningar. Pembrolizumab (eller nivolumab) ges intravenöst och på Texas Children's Hospital.
Medicinska tester före behandling
Innan de behandlas kommer patienter att få en serie medicinska standardtester:
- Fysisk undersökning
- Blodprov för att mäta blodkroppar, inflammation, njur- och leverfunktion
- Hjärtfunktionstest (ekokardiogram)
- Mätningar av tumören genom avbildningsstudier som användes tidigare för att följa tumören såsom Computer Tomogram (CT), Magnetic Resonance Imaging (MRI) eller Positron Emission Tomography (PET/CT).
- Om tumören har spridit sig till patientens benmärg kan även benmärgsaspiration och biopsi användas för att mäta tumören.
- Bröströntgen för att bedöma lungorna
Medicinska tester under och efter behandlingen
Patienterna kommer att få vanliga medicinska tester när de får infusionerna och efter:
- Fysiska prov
- Blodprover för att mäta blodkroppar, inflammation, njure och leverfunktion
- Hjärtfunktionstest (ekokardiogram) 6 veckor efter infusionen
- Mätningar av tumören genom avbildningsstudier 6 veckor efter infusionen
- Om tumören tidigare upptäckts i benmärgen kommer benmärgsstudier (benmärgsaspiration och biopsi) att utföras 6 veckor efter infusionen för att följa tumören.
För att lära dig mer om hur HER2 CAR T-cellerna fungerar och hur länge de varar i kroppen, tas en extra mängd blod, baserat på patientens vikt, upp till maximalt 60 ml (12 teskedar) blod. på dagen för T-cellsinfusionen, före och i slutet av T-cellsinfusionen, 1, 2, 4 och 6 veckor efter T-cellsinfusionen och var tredje månad under 1 år, var 6:e månad i 4 år , sedan årligen i totalt 15 år. Ytterligare ett blodprov kan tas 3 till 4 dagar efter T-cellsinfusionen; detta är valfritt. Om patienten utvecklar feber eller annan inflammation efter CAR T-cellsinjektion, kan ytterligare blodprov tas dagligen tills inflammationen har löst sig. För barn kommer den totala mängden blod som tas inte att vara mer än 3 ml (mindre än 1 tesked) per 1 kg kroppsvikt en dag. Denna volym anses vara säker men kan minskas om patienten är anemisk.
Under de tidpunkter som anges ovan, om T-cellerna påträffas i patientens blod vid en viss mängd kan ytterligare 5 ml blod behöva samlas in för ytterligare testning.
För att utföra bakteriestudier på patientens avföring ska patienten ge ett avföringsprov under kemoterapi, efter HER2 CAR T-cellsinfusion och efter påbörjad behandling med pembrolizumab (eller nivolumab), och vid valfria ytterligare tidpunkter i upp till 6 månader efter avslutad behandling .
Om patienten fick den ordinerade behandlingen (kemoterapi med lymfodpletion, HER2 CAR T-celler och två doser pembrolizumab eller nivolumab) och tolererade behandlingen väl, kan de få ytterligare doser av T-cellerna med 6 till 12 veckors intervall och fortsätta behandlingen med pembrolizumab eller nivolumab om de så önskar i upp till 12 veckor efter den sista T-cellsinfusionen. Efter varje T-cellsinfusion kommer patienten att övervakas enligt beskrivningen ovan.
Om patienten får en tumörbiopsi utförd när som helst under studietiden kommer ett prov av detta att användas för forskningsändamål (om ett prov kan erhållas).
Om patienten utvecklar en andra onormal tillväxt, signifikant störning i blodet eller nervsystemet under försöket, kommer ett biopsiprov av vävnaden att testas (om ett prov kan erhållas).
Patienterna kommer att få stödjande vård för akut eller kronisk toxicitet, inklusive blodkomponenter eller antibiotika, och andra ingripanden vid behov.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Meenakshi Hegde, MD
- Telefonnummer: 832-824-4840
- E-post: mghegde@bcm.edu
Studera Kontakt Backup
- Namn: Brandon Garner
- Telefonnummer: 832-824-4594
- E-post: bjgarner@texaschildrens.org
Studieorter
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Rekrytering
- Texas Children's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier för upphandling:
- Diagnos av ett HER2-positivt sarkom. Immunhistokemi (IHC) kommer att användas för att bestämma HER2-uttryck.45,138 Standard HER2 positiva bröstcancer densitetsgradient vävnadsmikroarrayer kommer att användas som positiva kontroller. HER2-uttryck kommer att graderas för procent positiva tumörceller (Grad 0: ingen färgning; Grad 1: 1-25 %; Grad 2: 26-50 % och Grad 3: 51-100 %) och färgningsintensitet (Negativ; 1+ 2+ och 3+). För att patienten ska uppfylla kraven krävs att tumörer har minst ≥ grad 1 och ≥ 1+ intensitetspoäng för HER2-färgning.
- Ålder mellan 1 till 25 år
- Karnofsky eller Lansky prestandapoäng på ≥ 60
- Informerat samtycke förklarat för, förstått av och undertecknat av patient/vårdnadshavare. Patient eller vårdnadshavare ges kopia av informerat samtycke.
Inklusionskriterier för behandling:
- Diagnos av ett HER2-positivt sarkom med sjukdomsprogression eller återfall efter minst en tidigare systemisk behandling
- Minst 4 veckor efter och efter att ha återhämtat sig från akuta toxiska effekter av all tidigare cytotoxisk kemoterapi. De som får riktade (icke-cytotoxiska) läkemedel måste vara minst 7 dagar eller 3 läkemedelshalveringstider, beroende på vilket som är längre, från det senaste mottagandet av läkemedlet och måste ha återhämtat sig från alla akuta toxiska effekter av läkemedlet.
- Normal hjärtfunktion i vänsterkammaränden (LVEF) mätt med ekokardiogram (normal per institutionella gränser)
- Karnofsky eller Lansky prestandapoäng på ≥60
- Totalt bilirubin ≤1,5x övre normalgräns (ULN) för ålder OCH direkt bilirubin ≤ULN för ålder
- AST/ALT ≤ 2,5x ULN
- Serumkreatinin ≤1,5x ULN för ålder
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (transfusion tillåten)
- WBC > 2 000/µl
- ANC >1 000/ul
- Trombocyter >75 000/ul (ej transfunderade)
- Pulsoximetri på ≥ 90 % på rumsluft
- Sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en form av preventivmedel som utredaren anser vara effektiv och medicinskt acceptabel. Icke-fertil ålder definieras som premenarche, mer än 1 år efter klimakteriet eller kirurgiskt steriliserad.
- Tillgängliga autologa transducerade cytotoxiska T-lymfocyter med ≥ 15 % uttryck av HER2 CAR och dödande av HER2-positiva mål ≥ 20 % i cytotoxicitetsanalys
- Informerat samtycke förklarat för, förstått av och undertecknat av patient eller vårdnadshavare. Patient eller vårdnadshavare ges kopia av informerat samtycke.
Uteslutningskriterier för upphandling:
- Känd HIV-positivitet
- Allvarlig tidigare toxicitet från cyklofosfamid inklusive, men inte begränsat till, nedsatt hjärtfunktion, onormal hjärtrytm, allvarlig allergisk reaktion eller hemorragisk cystit grad 4
- Allvarlig tidigare toxicitet från fludarabin inklusive, men inte begränsat till, neurotoxicitet, koma, njurskada som kräver dialys, utveckling av hemolytisk anemi eller utveckling av en sekundär malignitet
- Allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab eller nivolumab eller något av deras hjälpämnen
- Historik av allergiska reaktioner tillskrivna produkter som innehåller murint protein, DMSO eller dextran 40
- Hjärtstörning definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion under institutionens normala, bestämt med ekokardiogram eller New York Heart Association (NYHA) funktionsklass III eller IV eller kliniskt signifikant hjärtarytmi
- Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
- Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
- Känd historia av aktiv tuberkulos
- Har när som helst genomgått solid organtransplantation
- Har diagnosen immunbrist eller får någon annan form av immunsuppressiv terapi förutom cytotoxisk kemoterapi
- Förekomst av skrymmande tumör vid det primära eller metastaserande stället
- Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorie- eller röntgenavvikelse som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt bestämt av den behandlande utredaren
Uteslutningskriterier för behandling:
- Känd HIV-positivitet
- Interkurrent infektion
- Gravid eller ammande
- Historik med överkänslighet mot murina proteininnehållande produkter, DMSO eller dextran 40
- Allvarlig tidigare toxicitet från cyklofosfamid inklusive, men inte begränsat till, nedsatt hjärtfunktion, onormal hjärtrytm, allvarlig allergisk reaktion eller hemorragisk cystit grad 4
- Allvarlig tidigare toxicitet från fludarabin inklusive, men inte begränsat till, neurotoxicitet, koma, njurskada som kräver dialys, utveckling av hemolytisk anemi eller utveckling av en sekundär malignitet
- Allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab eller nivolumab eller något av deras hjälpämnen
- Hjärtstörning definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion under institutionens normala, bestämt med ekokardiogram eller New York Heart Association (NYHA) funktionsklass III eller IV eller kliniskt signifikant hjärtarytmi
- Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
- Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
- Känd historia av aktiv tuberkulos
- Har fått ett levande virusvaccin inom de senaste 30 dagarna
- Har när som helst genomgått solid organtransplantation
- Har diagnosen immunbrist eller får någon annan form av immunsuppressiv behandling
- Förekomst av skrymmande tumör vid det primära eller metastaserande stället
- Har erhållit strålbehandling inom 14 dagar efter påbörjad försöksbehandling med undantag för att de som fått palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-centrala nervsystemets sjukdom inom 7 dagar tillåts. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
- Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorie- eller röntgenavvikelse som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt bestämt av den behandlande utredaren
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Arm A
autologa HER2 CAR T-celler infunderade i kombination med lymfodpletionskemoterapi och PD-1-antikroppen pembrolizumab
|
2 mg/kg/dos (max 200 mg/dos) var tredje vecka
Andra namn:
Det finns 2 dosnivåer: Dosnivå 1 (1x10^8 celler/m2) och Dosnivå -1 (5x10^7 celler/m2). I händelse av att dosnivå 1 inte är tolerabel, kommer deeskalering till dosnivå -1 att ske.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Arm 2
autologa HER2 CAR T-celler infunderade i kombination med lymfodpletionskemoterapi och PD-1-antikroppen nivolumab
|
3 mg/kg/dos (
Andra namn:
Det finns 2 dosnivåer: Dosnivå 1 (1x10^8 celler/m2) och Dosnivå -1 (5x10^7 celler/m2). I händelse av att dosnivå 1 inte är tolerabel, kommer deeskalering till dosnivå -1 att ske.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
ARM A: Dos-limiting toxicity (DLT) rate enligt CTCAE v5.0. Neurotoxicitet och cytokinfrisättningssyndrom (CRS) kommer att graderas enligt ASTCT Consensus Grading System.
Tidsram: Dag 42 eller 14 dagar efter andra dosen av Pembrolizumab (beroende på vilket som är längst)
|
Alla grad 5-händelser, grad 3 och 4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller neurologiska toxiciteter som inte återgår till grad 2 inom 5 dagar efter T-cellsinfusion, och alla andra grad 3 eller 4 toxiciteter (inklusive allergiska reaktioner på T-cellsinfusioner) som inte går tillbaka till årskurs 2 inom 72 timmar. I händelse av att kombinationsbehandlingen förstärker förväntade, allvarliga toxiciteter som kan tillskrivas PD-1-antikroppar, kommer utredarna att använda en ytterligare stoppregel som kommer att tillämpas på varje arm separat. Om (1) två av de första sex patienterna som behandlas eller (2) mer än 33 % av alla patienter därefter utvecklar mer än eller lika med grad 3 icke-hematologisk, icke-dermatologisk toxicitet som kan tillskrivas PD-1-antikropp men inte hänförlig till HER2 CAR T-celler under DLT-fönstret kommer utredarna att pausa inskrivningen till den studiearmen. Toxiciteten kommer att utvärderas enligt CTCAE v5.0 förutom CRS och neurotoxicitet. |
Dag 42 eller 14 dagar efter andra dosen av Pembrolizumab (beroende på vilket som är längst)
|
|
ARM B: Dosbegränsande toxicitetshastighet (DLT) enligt CTCAE v5.0. Neurotoxicitet och cytokinfrisättningssyndrom (CRS) kommer att graderas enligt ASTCT Consensus Grading System.
Tidsram: Dag 42 eller 7 dagar efter tredje dosen av Nivolumab (beroende på vilket som är längst)
|
Alla grad 5-händelser, grad 3 och 4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller neurologiska toxiciteter som inte återgår till grad 2 inom 5 dagar efter T-cellsinfusion, och alla andra grad 3 eller 4 toxiciteter (inklusive allergiska reaktioner på T-cellsinfusioner) som inte går tillbaka till årskurs 2 inom 72 timmar. I händelse av att kombinationsbehandlingen förstärker förväntade, allvarliga toxiciteter som kan tillskrivas PD-1-antikroppar, kommer utredarna att använda en ytterligare stoppregel som kommer att tillämpas på varje arm separat. Om (1) två av de första sex patienterna som behandlas eller (2) mer än 33 % av alla patienter därefter utvecklar mer än eller lika med grad 3 icke-hematologisk, icke-dermatologisk toxicitet som kan tillskrivas PD-1-antikropp men inte hänförlig till HER2 CAR T-celler under DLT-fönstret kommer utredarna att pausa inskrivningen till den studiearmen. Toxiciteten kommer att utvärderas enligt CTCAE v5.0 förutom CRS och neurotoxicitet. |
Dag 42 eller 7 dagar efter tredje dosen av Nivolumab (beroende på vilket som är längst)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Övergripande svarsfrekvens enligt RECIST 1.1 Kriterier SD, PR och CR räknas som svarspersoner.
Tidsram: 42 plus/minus 7 dagar
|
Försökspersoner som får minst en dos HER2 CAR T-celler och två doser PD-1-antikropp kan utvärderas. Respons hos patienter med sjukdom som kan mätas genom bildbehandling kommer att bestämmas av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 |
42 plus/minus 7 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Meenakshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine
- Huvudutredare: Shoba Navai, MD, Baylor College of Medicine
- Huvudutredare: Nabil Ahmed, MD, Baylor College of Medicine
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer, bindväv och mjukvävnad
- Neoplasmer, benvävnad
- Neoplasmer, bindväv
- Neoplasmer, muskelvävnad
- Myosarkom
- Sarkom, Ewing
- Sarkom
- Sarkom, synovial
- Rabdomyosarkom
- Osteosarkom
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Undersökningstekniker
- Terapeutik
- Farmakologiska åtgärder
- Kemiska åtgärder och användningar
- Terapeutisk användning
- Biologisk behandling
- Immunologiska tekniker
- Immunmodulering
- Adoptivöverföring
- Immunisering, passiv
- Immunisering
- Immunterapi
- Immune Checkpoint-hämmare
- Immunterapi, adoptiv
Andra studie-ID-nummer
- H-49271 HEROS 3.0
- R01CA276684 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .