Células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) HER2 en combinación con bloqueo de puntos de control en pacientes con sarcoma avanzado
Estudio de fase I de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) HER2 en combinación con bloqueo de puntos de control en pacientes con sarcoma avanzado (HEROS 3.0)
El propósito de este estudio es saber si es seguro administrar células T HER2-CAR en combinación con un fármaco inhibidor del punto de control inmunitario (pembrolizumab o nivolumab), saber cuáles son los efectos secundarios y ver si esta terapia podría ayudar a los pacientes. con sarcoma
Otro objetivo de este estudio es estudiar las bacterias que se encuentran en las heces de los pacientes con sarcoma que reciben tratamiento con células T HER2 CAR y medicamentos inhibidores del punto de control inmunitario para ver si los tipos de bacterias influyen en la eficacia del tratamiento.
Los investigadores han descubierto a partir de investigaciones anteriores que pueden colocar un nuevo gen en las células T que les permitirá reconocer las células cancerosas y eliminarlas. Ahora quieren ver si pueden colocar un nuevo gen en estas células que permita que las células T reconozcan y eliminen las células del sarcoma. El nuevo gen que los investigadores colocarán produce un anticuerpo específico para HER2 (Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) que se une a las células del sarcoma. Además, contiene CD28, que estimula las células T y hace que duren más. Después de que este nuevo gen se coloca en la célula T, la célula T se conoce como célula T receptora de antígeno quimérico o célula T CAR.
En otro estudio clínico que usó estas células CAR T dirigidas a HER2, así como en otros estudios que usaron células CAR T, los investigadores encontraron que administrar quimioterapia antes de la infusión de células T puede mejorar el efecto que pueden tener las células T. Administrar quimioterapia antes de una infusión de células T se denomina depleción de linfocitos, ya que la quimioterapia se elige específicamente para disminuir la cantidad de linfocitos en el cuerpo. Disminuir primero la cantidad de linfocitos del paciente debería permitir que las células T infundidas se expandan en el cuerpo y, potencialmente, destruyan las células cancerosas de manera más efectiva.
La quimioterapia utilizada para el agotamiento de los linfocitos es una combinación de ciclofosfamida y fludarabina.
Después de que el paciente reciba la quimioterapia para el agotamiento de los linfocitos y las células CAR T durante el tratamiento del estudio, recibirá un fármaco de anticuerpos llamado inhibidor del punto de control inmunitario, pembrolizumab o nivolumab. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios son fármacos que eliminan los frenos del sistema inmunitario para permitirle actuar contra el cáncer.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Primero se les pedirá a los pacientes que donen sangre para producir las células T CAR HER2. Estas células se cultivan y congelan para el paciente. Para lograr que el anticuerpo HER2 (y el CD28zeta) se adhieran a la superficie de la célula T, los investigadores insertan el gen del anticuerpo en la célula T. Esto se hace con un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también ayuda a los investigadores a encontrar las células T en la sangre del paciente después de inyectarlas. Debido a que los pacientes de este estudio reciben células con un gen nuevo, se les hará un seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay algún efecto secundario a largo plazo de la transferencia de genes.
Los pacientes recibirán ciclofosfamida durante 2 días seguidos de fludarabina durante 5 días antes de recibir las células T CAR HER2. Estas quimioterapias se pueden administrar en la clínica o en el hospital.
La fludarabina, la ciclofosfamida y los linfocitos HER2 CAR T se administrarán por vía intravenosa (a través de una aguja insertada en una vena o port-a-cath u otro tipo de línea venosa central).
Antes de que el paciente reciba la inyección de células T CAR HER2, se le puede administrar una dosis de Benadryl (difenhidramina) y Tylenol (acetaminofén). La inyección de células T tardará entre 1 y 10 minutos. Los pacientes serán monitoreados en la clínica u hospital después de la inyección por hasta 4 horas. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital. Los pacientes serán seguidos en la clínica después de la inyección de células T y también mediante evaluaciones de la enfermedad por parte de su médico de cabecera.
Una semana después de que el paciente reciba las células HER2 CAR T, comenzará a recibir un inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab cada tres semanas o nivolumab cada dos semanas. Si el paciente experimenta algún efecto secundario inmunitario debido al tratamiento con las células T CAR T HER2, el tratamiento con pembrolizumab (o nivolumab) se retrasará hasta que se haya recuperado de esos efectos secundarios. El pembrolizumab (o nivolumab) se administra por vía intravenosa y en el Texas Children's Hospital.
Exámenes médicos antes del tratamiento
Antes de ser tratado, los pacientes recibirán una serie de pruebas médicas estándar:
- Examen físico
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la inflamación, la función renal y hepática
- Prueba de función cardíaca (Ecocardiograma)
- Mediciones del tumor mediante estudios de imágenes que se usaban antes para hacer un seguimiento del tumor, como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía por emisión de positrones (PET/CT).
- Si el tumor se ha propagado a la médula ósea del paciente, también se puede usar la aspiración y la biopsia de la médula ósea para medir el tumor.
- Radiografía de tórax para evaluar los pulmones
Exámenes médicos durante y después del tratamiento
Los pacientes recibirán pruebas médicas estándar cuando reciban las infusiones y después de:
- Exámenes físicos
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la inflamación y la función renal y hepática
- Prueba de función cardíaca (ecocardiograma) a las 6 semanas después de la infusión
- Mediciones del tumor por estudios de imagen 6 semanas después de la infusión
- Si el tumor se detectó previamente en la médula ósea, se realizarán estudios de médula ósea (aspiración y biopsia de médula ósea) 6 semanas después de la infusión para hacer un seguimiento del tumor.
Para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células HER2 CAR T y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se extraerá una cantidad adicional de sangre, según el peso del paciente, hasta un máximo de 60 ml (12 cucharaditas) de sangre. el día de la infusión de células T, antes y al final de la infusión de células T, 1, 2, 4 y 6 semanas después de la infusión de células T y cada 3 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 4 años , luego anualmente por un total de 15 años. Se puede extraer una muestra de sangre adicional de 3 a 4 días después de la infusión de células T; esto es opcional. Si el paciente desarrolla fiebre u otra inflamación después de la inyección de células CAR T, se pueden recolectar muestras de sangre adicionales diariamente hasta que la inflamación se haya resuelto. Para los niños, la cantidad total de sangre extraída no será más de 3 ml (menos de 1 cucharadita) por 1 kg de peso corporal en un día cualquiera. Este volumen se considera seguro, pero puede reducirse si el paciente está anémico.
Durante los puntos de tiempo enumerados anteriormente, si las células T se encuentran en la sangre del paciente en una cierta cantidad, es posible que sea necesario recolectar 5 ml adicionales de sangre para realizar pruebas adicionales.
Para realizar los estudios de bacterias en las heces del paciente, el paciente debe proporcionar una muestra de heces durante la quimioterapia, después de la infusión de células T CAR HER2 y después de comenzar el tratamiento con pembrolizumab (o nivolumab), y en puntos de tiempo adicionales opcionales hasta 6 meses después de que termine el tratamiento. .
Si el paciente recibió el tratamiento prescrito (quimioterapia para el agotamiento del linfoma, células T CAR HER2 y dos dosis de pembrolizumab o nivolumab) y toleró bien el tratamiento, puede recibir dosis adicionales de células T en intervalos de 6 a 12 semanas y continuar con el tratamiento con pembrolizumab o nivolumab si lo desean hasta 12 semanas después de la última infusión de células T. Después de cada infusión de células T, se controlará al paciente como se describe anteriormente.
Si al paciente se le realiza una biopsia del tumor en cualquier momento mientras está en el estudio, se usará una muestra para fines de investigación (si se puede obtener una muestra).
Si el paciente desarrolla un segundo crecimiento anormal, un trastorno significativo de la sangre o del sistema nervioso durante el ensayo, se analizará una muestra de biopsia del tejido (si se puede obtener una muestra).
Los pacientes recibirán atención de apoyo para la toxicidad aguda o crónica, incluidos componentes sanguíneos o antibióticos, y otras intervenciones según corresponda.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Meenakshi Hegde, MD
- Número de teléfono: 832-824-4840
- Correo electrónico: mghegde@bcm.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Shoba Navai, MD
- Número de teléfono: 832-824-7482
- Correo electrónico: Shoba.Navai@Bcm.Edu
Ubicaciones de estudio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Reclutamiento
- Texas Children's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de Inclusión de Adquisiciones:
- Diagnóstico de un sarcoma HER2 positivo. Se utilizará inmunohistoquímica (IHC) para determinar la expresión de HER2.45,138 Los microarrays de tejido de gradiente de densidad de cáncer de mama HER2 positivo estándar se utilizarán como controles positivos. La expresión de HER2 se clasificará según el porcentaje de células tumorales positivas (Grado 0: sin tinción; Grado 1: 1-25 %; Grado 2: 26-50 % y Grado 3: 51-100 %) y la intensidad de la tinción (Negativo; 1+ ; 2+; y 3+). Para que el paciente cumpla con los requisitos de elegibilidad, se requiere que los tumores tengan una puntuación de intensidad de al menos ≥ grado 1 y ≥ 1+ para la tinción de HER2.
- Edad entre 1 a 25 años
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky o Lansky de ≥ 60
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Paciente o tutor entregado copia del consentimiento informado.
Criterios de inclusión del tratamiento:
- Diagnóstico de un sarcoma HER2 positivo con progresión de la enfermedad o recurrencia después de al menos una terapia sistémica previa
- Al menos 4 semanas desde y habiéndose recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia citotóxica previa. Aquellos que reciben medicamentos dirigidos (no citotóxicos) deben tener al menos 7 días o 3 vidas medias del medicamento, lo que sea mayor, desde la última recepción de dicho medicamento y deben haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos de ese medicamento.
- Función cardiaca diastólica final del ventrículo izquierdo (FEVI) normal medida por ecocardiograma (normal según los límites institucionales)
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky o Lansky de ≥60
- Bilirrubina total ≤1.5x límite superior normal (ULN) para la edad Y bilirrubina directa ≤ULN para la edad
- AST/ALT ≤ 2,5x LSN
- Creatinina sérica ≤1,5x LSN para la edad
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (transfusión permitida)
- WBC > 2000/µl
- RAN >1000/ul
- Plaquetas >75.000/ul (no transfundidas)
- Pulsioximetría de ≥ 90% en aire ambiente
- Los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben aceptar usar una forma de anticoncepción que el investigador considere eficaz y médicamente aceptable. La no capacidad de procrear se define como premenarquia, posmenopáusica de más de 1 año o esterilizada quirúrgicamente.
- Linfocitos T citotóxicos autólogos transducidos disponibles con ≥ 15 % de expresión de HER2 CAR y eliminación de objetivos positivos para HER2 ≥ 20 % en el ensayo de citotoxicidad
- Consentimiento informado explicado, comprendido y firmado por el paciente o tutor. Paciente o tutor entregado copia del consentimiento informado.
Criterios de exclusión de adquisiciones:
- Seropositividad conocida al VIH
- Toxicidad previa grave de ciclofosfamida que incluye, entre otros, función cardíaca disminuida, ritmos cardíacos anormales, reacción alérgica grave o cistitis hemorrágica de grado 4
- Toxicidad previa grave de fludarabina que incluye, entre otros, neurotoxicidad, coma, lesión renal que requiere diálisis, desarrollo de anemia hemolítica o desarrollo de una neoplasia maligna secundaria
- Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab o nivolumab o a alguno de sus excipientes
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a productos que contienen proteína murina, DMSO o dextrano 40
- Trastorno cardíaco definido como fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo de lo normal de la institución según lo determinado por ecocardiograma o clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca clínicamente significativa
- Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
- Historia de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual
- Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
- Se ha sometido a un trasplante de órgano sólido en algún momento.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo cualquier otra forma de terapia inmunosupresora además de la quimioterapia citotóxica.
- Presencia de tumor voluminoso en el sitio primario o metastásico
- Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio o radiológica que no es lo mejor para el sujeto para participar, según lo determine el investigador tratante.
Criterios de exclusión del tratamiento:
- Seropositividad conocida al VIH
- Infección intercurrente
- embarazada o lactando
- Antecedentes de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas, DMSO o dextrano 40
- Toxicidad previa grave de ciclofosfamida que incluye, entre otros, función cardíaca disminuida, ritmos cardíacos anormales, reacción alérgica grave o cistitis hemorrágica de grado 4
- Toxicidad previa grave de fludarabina que incluye, entre otros, neurotoxicidad, coma, lesión renal que requiere diálisis, desarrollo de anemia hemolítica o desarrollo de una neoplasia maligna secundaria
- Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab o nivolumab o a alguno de sus excipientes
- Trastorno cardíaco definido como fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo de lo normal de la institución según lo determinado por ecocardiograma o clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca clínicamente significativa
- Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
- Historia de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual
- Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
- Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores
- Se ha sometido a un trasplante de órgano sólido en algún momento.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo cualquier otra forma de terapia inmunosupresora
- Presencia de tumor voluminoso en el sitio primario o metastásico
- Ha recibido radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento de prueba, con la excepción de aquellos que han recibido radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central dentro de los 7 días. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
- Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio o radiológica que no es lo mejor para el sujeto para participar, según lo determine el investigador tratante.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Brazo A
Células T HER2 CAR autólogas infundidas en combinación con quimioterapia de reducción de linfocitos y el anticuerpo PD-1 pembrolizumab
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2 mg/kg/dosis (máx. 200 mg/dosis) cada 3 semanas
Otros nombres:
Hay 2 niveles de dosis: Nivel de dosis 1 (1x10^8 células/m2) y Nivel de dosis -1 (5x10^7 células/m2). En el caso de que el Nivel de Dosis 1 no sea tolerable, se producirá una desescalada al Nivel de Dosis -1.
Otros nombres:
|
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Experimental: Brazo 2
Células T CAR HER2 autólogas infundidas en combinación con quimioterapia de reducción de linfocitos y el anticuerpo PD-1 nivolumab
|
3 mg/kg/dosis (
Otros nombres:
Hay 2 niveles de dosis: Nivel de dosis 1 (1x10^8 células/m2) y Nivel de dosis -1 (5x10^7 células/m2). En el caso de que el Nivel de Dosis 1 no sea tolerable, se producirá una desescalada al Nivel de Dosis -1.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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ARM A: Tasa de toxicidad limitante de dosis (DLT) por CTCAE v5.0. La neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas (CRS, por sus siglas en inglés) se calificarán de acuerdo con el Sistema de calificación por consenso de ASTCT.
Periodo de tiempo: Para el día 42 o 14 días después de la segunda dosis de pembrolizumab (lo que sea más largo)
|
Cualquier evento de grado 5, síndrome de liberación de citoquinas (CRS) de grado 3 y 4 o toxicidades neurológicas que no regresan al grado 2 dentro de los 5 días posteriores a la infusión de células T, y todas las demás toxicidades de grado 3 o 4 (incluidas las reacciones alérgicas a las infusiones de células T) que no regresan al grado 2 dentro de las 72 horas. En el caso de que el tratamiento combinado potencie las toxicidades graves esperadas atribuibles al anticuerpo PD-1, los investigadores emplearán una regla de interrupción adicional que se aplicará a cada brazo por separado. Si (1) dos dentro de los seis pacientes iniciales tratados o (2) más del 33 % de todos los pacientes a partir de entonces desarrollan una toxicidad no hematológica ni dermatológica de grado 3 mayor o igual atribuible al anticuerpo PD-1 pero no atribuible a HER2 Células CAR T durante la ventana DLT, los investigadores pausarán la inscripción en ese brazo de estudio. La toxicidad se evaluará de acuerdo con CTCAE v5.0 excepto para CRS y neurotoxicidad. |
Para el día 42 o 14 días después de la segunda dosis de pembrolizumab (lo que sea más largo)
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|
BRAZO B: Tasa de toxicidad limitante de dosis (DLT) por CTCAE v5.0. La neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas (CRS, por sus siglas en inglés) se calificarán de acuerdo con el Sistema de calificación por consenso de ASTCT.
Periodo de tiempo: Para el día 42 o 7 días después de la tercera dosis de Nivolumab (lo que sea más largo)
|
Cualquier evento de grado 5, síndrome de liberación de citoquinas (CRS) de grado 3 y 4 o toxicidades neurológicas que no regresan al grado 2 dentro de los 5 días posteriores a la infusión de células T, y todas las demás toxicidades de grado 3 o 4 (incluidas las reacciones alérgicas a las infusiones de células T) que no regresan al grado 2 dentro de las 72 horas. En el caso de que el tratamiento combinado potencie las toxicidades graves esperadas atribuibles al anticuerpo PD-1, los investigadores emplearán una regla de interrupción adicional que se aplicará a cada brazo por separado. Si (1) dos dentro de los seis pacientes iniciales tratados o (2) más del 33 % de todos los pacientes a partir de entonces desarrollan una toxicidad no hematológica ni dermatológica de grado 3 mayor o igual atribuible al anticuerpo PD-1 pero no atribuible a HER2 Células CAR T durante la ventana DLT, los investigadores pausarán la inscripción en ese brazo de estudio. La toxicidad se evaluará de acuerdo con CTCAE v5.0 excepto para CRS y neurotoxicidad. |
Para el día 42 o 7 días después de la tercera dosis de Nivolumab (lo que sea más largo)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta global según RECIST 1.1 Criterios SD, PR y CR se consideran respondedores.
Periodo de tiempo: 42 más/menos 7 días
|
Los sujetos que reciben al menos una dosis de células T CAR HER2 y dos dosis de anticuerpo PD-1 son evaluables. La respuesta en pacientes con enfermedad medible por imagen será determinada por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 |
42 más/menos 7 días
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Meenakshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine
- Investigador principal: Shoba Navai, MD, Baylor College of Medicine
- Investigador principal: Nabil Ahmed, MD, Baylor College of Medicine
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Palabras clave
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- Sarcoma
- Sarcoma de Ewing
- Osteosarcoma
- Rabdomiosarcoma
- Sarcoma Sinovial
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Nivolumab
- Pembrolizumab
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
Otros números de identificación del estudio
- H-49271 HEROS 3.0
- R01CA276684 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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