Chimäre HER2-Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen in Kombination mit Checkpoint-Blockade bei Patienten mit fortgeschrittenem Sarkom

Einschlusskriterien für die Beschaffung:

• Diagnose eines HER2-positiven Sarkoms. Immunhistochemie (IHC) wird verwendet, um die HER2-Expression zu bestimmen.45,138 Als positive Kontrollen werden standardmäßige HER2-positive Brustkrebs-Dichtegradienten-Gewebe-Microarrays verwendet. Die HER2-Expression wird nach dem Prozentsatz positiver Tumorzellen (Grad 0: keine Färbung; Grad 1: 1–25 %; Grad 2: 26–50 % und Grad 3: 51–100 %) und der Intensität der Färbung (negativ; 1+) bewertet ; 2+ und 3+). Damit der Patient die Eignung erfüllt, müssen Tumore mindestens ≥ Grad 1 und ≥ 1+ Intensitäts-Score für die HER2-Färbung aufweisen.
• Alter zwischen 1 bis 25 Jahren
• Karnofsky- oder Lansky-Performance-Score von ≥ 60
• Einverständniserklärung, die dem Patienten/Erziehungsberechtigten erklärt, verstanden und unterschrieben wird. Patient oder Erziehungsberechtigter erhält eine Kopie der Einverständniserklärung.

Behandlungseinschlusskriterien:

• Diagnose eines HER2-positiven Sarkoms mit Krankheitsprogression oder Rezidiv nach mindestens einer vorausgegangenen systemischen Therapie
• Mindestens 4 Wochen nach und nach Erholung von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen zytotoxischen Chemotherapien. Diejenigen, die zielgerichtete (nicht zytotoxische) Medikamente erhalten, müssen mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Wert größer ist, seit der letzten Einnahme des Medikaments zurückliegen und sich von allen akuten toxischen Wirkungen dieses Medikaments erholt haben.
• Normale linksventrikuläre enddiastolische Herzfunktion (LVEF), gemessen durch Echokardiogramm (normal gemäß den institutionellen Grenzen)
• Karnofsky- oder Lansky-Performance-Score von ≥60
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter UND direktes Bilirubin ≤ ULN für das Alter
• AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤1,5x ULN für das Alter
• Hgb ≥ 7,0 g/dl (Transfusion erlaubt)
• WBC > 2.000/µl
• ANC >1.000/ul
• Blutplättchen >75.000/ul (nicht transfundiert)
• Pulsoximetrie von ≥ 90 % an Raumluft
• Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Form der Empfängnisverhütung zu verwenden, die vom Prüfarzt als wirksam und medizinisch akzeptabel angesehen wird. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als vor der Menarche, länger als 1 Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert.
• Verfügbare autolog transduzierte zytotoxische T-Lymphozyten mit ≥ 15 % Expression von HER2 CAR und Abtötung von HER2-positiven Zielen ≥ 20 % im Zytotoxizitätsassay
• Einverständniserklärung, die dem Patienten oder Erziehungsberechtigten erklärt, verstanden und unterschrieben wird. Patient oder Erziehungsberechtigter erhält eine Kopie der Einverständniserklärung.

Beschaffungsausschlusskriterien:

• Bekannte HIV-Positivität
• Schwere frühere Toxizität von Cyclophosphamid, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, verminderte Herzfunktion, Herzrhythmusstörungen, schwere allergische Reaktionen oder hämorrhagische Zystitis Grad 4
• Schwere frühere Toxizität von Fludarabin, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Neurotoxizität, Koma, dialysepflichtige Nierenverletzung, Entwicklung einer hämolytischen Anämie oder Entwicklung einer sekundären Malignität
• Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Nivolumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf murine proteinhaltige Produkte, DMSO oder Dextran zurückzuführen sind 40
• Herzstörung, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb des Institutsnormals, bestimmt durch Echokardiogramm oder Funktionsklasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
• Hat sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer soliden Organtransplantation unterzogen
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine andere Form der immunsuppressiven Therapie außer einer zytotoxischen Chemotherapie
• Vorhandensein eines voluminösen Tumors an der primären oder metastasierten Stelle
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Labor- oder radiologische Anomalien, die nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt

Behandlungsausschlusskriterien:

• Bekannte HIV-Positivität
• Interkurrente Infektion
• Schwanger oder stillend
• Anamnestische Überempfindlichkeit gegen murine proteinhaltige Produkte, DMSO oder Dextran 40
• Schwere frühere Toxizität von Cyclophosphamid, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, verminderte Herzfunktion, Herzrhythmusstörungen, schwere allergische Reaktionen oder hämorrhagische Zystitis Grad 4
• Schwere frühere Toxizität von Fludarabin, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Neurotoxizität, Koma, dialysepflichtige Nierenverletzung, Entwicklung einer hämolytischen Anämie oder Entwicklung einer sekundären Malignität
• Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Nivolumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Herzstörung, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb des Institutsnormals, bestimmt durch Echokardiogramm oder Funktionsklasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
• Hat innerhalb der letzten 30 Tage einen Lebendvirusimpfstoff erhalten
• Hat sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer soliden Organtransplantation unterzogen
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine andere Form der immunsuppressiven Therapie
• Vorhandensein eines voluminösen Tumors an der primären oder metastasierten Stelle
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten, mit der Ausnahme, dass diejenigen, die innerhalb von 7 Tagen eine palliative Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) gegen Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems erhalten haben, zugelassen sind. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Labor- oder radiologische Anomalien, die nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt