HER2 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞联合检查点阻断治疗晚期肉瘤患者
HER2 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞联合检查点阻断治疗晚期肉瘤患者的 I 期研究 (HEROS 3.0)
这项研究的目的是了解将 HER2-CAR T 细胞与免疫检查点抑制剂药物（pembrolizumab 或 nivolumab）联合使用是否安全，了解副作用是什么，并了解这种疗法是否可以帮助患者与肉瘤。
这项研究的另一个目标是研究在接受 HER2 CAR T 细胞和免疫检查点抑制剂药物治疗的肉瘤患者粪便中发现的细菌，以了解细菌类型是否会影响治疗效果。
研究人员从之前的研究中发现，他们可以将一种新基因放入 T 细胞中，使它们能够识别癌细胞并杀死它们。 他们现在想看看是否可以在这些细胞中植入一个新基因，让 T 细胞识别并杀死肉瘤细胞。 研究人员将植入的新基因会产生一种针对 HER2（人类表皮生长因子受体 2）的特异性抗体，该抗体可与肉瘤细胞结合。 此外，它还含有 CD28，可刺激 T 细胞并使其持续时间更长。 在将这个新基因放入 T 细胞后，T 细胞被称为嵌合抗原受体 T 细胞或 CAR T 细胞。
在另一项使用这些针对 HER2 的 CAR T 细胞的临床研究以及其他使用 CAR T 细胞的研究中，研究人员发现，在 T 细胞输注之前进行化疗可以提高 T 细胞的效果。 在 T 细胞输注之前进行化疗称为淋巴细胞清除，因为化疗是专门用来减少体内淋巴细胞数量的。 首先减少患者淋巴细胞的数量应该可以让注入的 T 细胞在体内扩张，并有可能更有效地杀死癌细胞。
用于淋巴细胞清除的化学疗法是环磷酰胺和氟达拉滨的组合。
患者在研究治疗期间接受淋巴细胞清除化疗和 CAR T 细胞后，他们将接受一种称为免疫检查点抑制剂的抗体药物，pembrolizumab 或 nivolumab。 免疫检查点抑制剂是一种药物，可以消除免疫系统的刹车，使其能够对抗癌症。
研究概览
地位
详细说明
首先会要求患者献血以制造 HER2 CAR T 细胞。 这些细胞为患者生长和冷冻。 为了让 HER2 抗体（和 CD28zeta）附着在 T 细胞表面，研究人员将抗体基因插入 T 细胞。 这是通过一种称为逆转录病毒的病毒完成的，这种病毒是为这项研究而制造的，它将携带抗体基因进入 T 细胞。 这种病毒还可以帮助研究人员在患者注射后的血液中找到 T 细胞。 因为这项研究中的患者接受了带有新基因的细胞，他们将被跟踪总共 15 年，以查看基因转移是否有任何长期副作用。
在接受 HER2 CAR T 细胞之前，患者将接受环磷酰胺治疗 2 天，然后接受氟达拉滨治疗 5 天。 这些化疗可以在诊所或医院进行。
氟达拉滨、环磷酰胺和 HER2 CAR T 细胞将通过静脉内给药（通过插入静脉或导管端口或其他类型的中央静脉管的针头）。
在患者接受 HER2 CAR T 细胞注射之前，可能会给予一定剂量的苯海拉明（苯海拉明）和泰诺（对乙酰氨基酚）。 注射 T 细胞需要 1 到 10 分钟。 注射后患者将在诊所或医院接受长达 4 小时的监测。 治疗将由德克萨斯儿童医院的细胞和基因治疗中心提供。 患者将在注射 T 细胞后在诊所接受随访，并由他们的主治医生进行疾病评估。
患者接受 HER2 CAR T 细胞一周后，他们将开始每三周接受一次免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 或每两周接受一次 nivolumab。 如果患者因 HER2 CAR T 细胞治疗而出现任何免疫副作用，则将延迟使用 pembrolizumab（或 nivolumab）治疗，直到他们从这些副作用中恢复过来。 Pembrolizumab（或 nivolumab）在德克萨斯儿童医院通过静脉注射给药。
治疗前的医学检查
在接受治疗之前，患者将接受一系列标准医学检查：
- 体检
- 血液测试以测量血细胞、炎症、肾和肝功能
- 心功能检查（超声心动图）
- 通过之前用于跟踪肿瘤的成像研究测量肿瘤，例如计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或正电子发射断层扫描 (PET/CT)。
- 如果肿瘤已经扩散到患者的骨髓，还可以通过骨髓穿刺和活组织检查来测量肿瘤。
- 胸部 X 光以评估肺部
治疗期间和治疗后的医学检查
患者在接受输液时和之后将接受标准医学检查：
- 身体检查
- 血液测试以测量血细胞、炎症、肾脏和肝功能
- 输注后 6 周的心功能测试（超声心动图）
- 输注后 6 周通过影像学检查测量肿瘤
- 如果先前在骨髓中检测到肿瘤，则将在输注后 6 周进行骨髓研究（骨髓抽吸和活检）以跟踪肿瘤。
为了更多地了解 HER2 CAR T 细胞的工作方式以及它们在体内的持续时间，将根据患者的体重额外抽取最多 60 毫升（12 茶匙）的血液在 T 细胞输注当天、T 细胞输注之前和结束时、T 细胞输注后 1、2、4 和 6 周以及每 3 个月一次，持续 1 年，每 6 个月一次，持续 4 年，然后每年一次，共计 15 年。 在 T 细胞输注后 3 至 4 天可能会抽取一份额外的血样；这是可选的。 如果患者在 CAR T 细胞注射后出现发烧或其他炎症，则可能每天额外采集血液样本，直至炎症消退。 对于儿童，任何一天抽取的血液总量不超过每1公斤体重3毫升（少于1茶匙）。 该体积被认为是安全的，但如果患者贫血则可能会减少。
在上面列出的时间点，如果在患者血液中发现一定量的 T 细胞，则可能需要额外采集 5 毫升血液进行额外检测。
为了对患者的粪便进行细菌研究，患者在化疗期间、HER2 CAR T 细胞输注后、开始 pembrolizumab（或 nivolumab）治疗后以及治疗停止后长达 6 个月的可选额外时间点提供粪便样本.
如果患者接受了规定的治疗（淋巴细胞清除化疗、HER2 CAR T 细胞和两剂 pembrolizumab 或 nivolumab）并且对治疗耐受良好，他们可以每隔 6 至 12 周接受额外剂量的 T 细胞并继续治疗pembrolizumab 或 nivolumab，如果他们希望在最后一次 T 细胞输注后长达 12 周。 每次 T 细胞输注后，将如上所述监测患者。
如果患者在研究期间的任何时间进行了肿瘤活检，则其样本将用于研究目的（如果可以获得样本）。
如果患者在试验期间出现第二次异常生长、明显的血液或神经系统疾病，将对组织的活检样本进行检测（如果可以获得样本）。
患者将接受针对急性或慢性毒性的支持性护理，包括血液成分或抗生素，以及其他适当的干预措施。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Meenakshi Hegde, MD
- 电话号码：832-824-4840
- 邮箱：mghegde@bcm.edu
研究联系人备份
- 姓名：Brandon Garner
- 电话号码：832-824-4594
- 邮箱：bjgarner@texaschildrens.org
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Texas Children's Hospital
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
采购纳入标准：
- HER2 阳性肉瘤的诊断。 免疫组织化学 (IHC) 将用于确定 HER2 表达。 45,138 标准 HER2 阳性乳腺癌密度梯度组织微阵列将用作阳性对照。 HER2 表达将根据阳性肿瘤细胞百分比（0 级：无染色；1 级：1-25%；2 级：26-50% 和 3 级：51-100%）和染色强度（阴性；1+ ；2+；和 3+）。 为使患者符合资格，肿瘤的 HER2 染色强度评分必须至少为 ≥ 1 级和 ≥ 1+。
- 年龄介于 1 至 25 岁之间
- Karnofsky 或 Lansky 表现得分 ≥ 60
- 向患者/监护人解释、理解并签署的知情同意书。 患者或监护人提供知情同意书副本。
治疗纳入标准：
- HER2 阳性肉瘤的诊断，在至少接受过一次全身治疗后出现疾病进展或复发
- 所有先前细胞毒性化疗的急性毒性作用至少 4 周并已从中恢复。 那些接受靶向（非细胞毒性）药物的人必须至少有 7 天或 3 个药物半衰期，以较长者为准，从最后一次接受所述药物开始，并且必须已经从该药物的所有急性毒性作用中恢复过来。
- 通过超声心动图测量的正常心脏左心室舒张末期功能 (LVEF)（根据机构限制正常）
- Karnofsky 或 Lansky 表现得分≥60
- 总胆红素≤1.5 倍正常值上限 (ULN) 且直接胆红素≤ ULN
- AST/ALT ≤ 2.5 倍正常值上限
- 血清肌酐≤1.5 倍年龄正常值上限
- Hgb ≥ 7.0 g/dL（允许输血）
- 白细胞 > 2,000/微升
- ANC >1,000/微升
- 血小板 >75,000/ul（未输血）
- 室内空气脉搏血氧饱和度≥ 90%
- 性活跃的男性和有生育能力的女性必须同意使用研究者认为有效且医学上可接受的避孕方式。 非生育潜力被定义为月经初潮前、绝经后 1 年以上或手术绝育。
- 可用的自体转导细胞毒性 T 淋巴细胞，在细胞毒性试验中 HER2 CAR 表达 ≥ 15% 且 HER2 阳性靶标杀伤 ≥ 20%
- 向患者或监护人解释、理解并签署的知情同意书。 患者或监护人提供知情同意书副本。
采购排除标准：
- 已知的 HIV 阳性
- 既往有严重的环磷酰胺毒性，包括但不限于心功能下降、心律异常、严重过敏反应或 4 级出血性膀胱炎
- 先前氟达拉滨的严重毒性包括但不限于神经毒性、昏迷、需要透析的肾损伤、溶血性贫血的发展或继发性恶性肿瘤的发展
- 对 pembrolizumab 或 nivolumab 或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）
- 因含有鼠类蛋白质的产品、DMSO 或葡聚糖 40 引起的过敏反应史
- 心脏疾病定义为通过超声心动图或纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级 III 或 IV 确定的左心室射血分数低于机构正常值或有临床意义的心律失常
- 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
- 需要类固醇的非感染性肺炎病史或当前肺炎
- 已知的活动性结核病史
- 任何时候都接受过实体器官移植
- 被诊断为免疫缺陷或正在接受细胞毒性化疗以外的任何其他形式的免疫抑制治疗
- 原发或转移部位存在大块肿瘤
- 根据治疗研究者的判断，有任何病症、治疗或实验室或放射学异常的病史或当前证据不符合受试者参与的最佳利益
治疗排除标准：
- 已知的 HIV 阳性
- 并发感染
- 怀孕或哺乳期
- 对含小鼠蛋白质的产品、DMSO 或葡聚糖 40 过敏史
- 既往有严重的环磷酰胺毒性，包括但不限于心功能下降、心律异常、严重过敏反应或 4 级出血性膀胱炎
- 先前氟达拉滨的严重毒性包括但不限于神经毒性、昏迷、需要透析的肾损伤、溶血性贫血的发展或继发性恶性肿瘤的发展
- 对 pembrolizumab 或 nivolumab 或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）
- 心脏疾病定义为通过超声心动图或纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级 III 或 IV 确定的左心室射血分数低于机构正常值或有临床意义的心律失常
- 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
- 需要类固醇的非感染性肺炎病史或当前肺炎
- 已知的活动性结核病史
- 在过去 30 天内接受过活病毒疫苗
- 任何时候都接受过实体器官移植
- 诊断为免疫缺陷或正在接受任何其他形式的免疫抑制治疗
- 原发或转移部位存在大块肿瘤
- 在试验治疗开始后 14 天内接受过放疗，但允许在 7 天内接受非中枢神经系统疾病的姑息性放疗（≤放疗 2 周）者除外。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
- 根据治疗研究者的判断，有任何病症、治疗或实验室或放射学异常的病史或当前证据不符合受试者参与的最佳利益
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：手臂A
自体 HER2 CAR T 细胞输注联合淋巴细胞清除化疗和 PD-1 抗体 pembrolizumab
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每 3 周 2 mg/kg/剂量（最大 200 mg/剂量）
其他名称：
有 2 个剂量水平： 剂量水平 1（1x10^8 个细胞/m2）和剂量水平 -1（5x10^7 个细胞/m2）。 如果剂量水平 1 无法耐受，则会降级至剂量水平 -1。
其他名称：
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实验性的：手臂 2
自体 HER2 CAR T 细胞输注联合淋巴细胞清除化疗和 PD-1 抗体 nivolumab
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3 毫克/公斤/剂量 (
其他名称：
有 2 个剂量水平： 剂量水平 1（1x10^8 个细胞/m2）和剂量水平 -1（5x10^7 个细胞/m2）。 如果剂量水平 1 无法耐受，则会降级至剂量水平 -1。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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ARM A：CTCAE v5.0 的剂量限制毒性 (DLT) 率。神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）将根据 ASTCT 共识分级系统进行分级。
大体时间：到第 2 剂 Pembrolizumab 后第 42 天或第 14 天（以较长者为准）
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任何 5 级事件、3 级和 4 级细胞因子释放综合征 (CRS) 或 T 细胞输注后 5 天内未能恢复到 2 级的神经毒性，以及所有其他 3 级或 4 级毒性（包括对 T 细胞输注的过敏反应）未能在 72 小时内恢复到 2 年级。 如果联合治疗加剧了预期的、可归因于 PD-1 抗体的严重毒性，研究人员将采用额外的停止规则，该规则将分别应用于每个组。 如果 (1) 最初接受治疗的六名患者中有两名或 (2) 所有患者中超过 33% 此后出现大于或等于 3 级非血液学、非皮肤学毒性可归因于 PD-1 抗体但不归因于 HER2在 DLT 窗口期间的 CAR T 细胞，研究人员将暂停对该研究组的注册。 除 CRS 和神经毒性外，将根据 CTCAE v5.0 评估毒性。 |
到第 2 剂 Pembrolizumab 后第 42 天或第 14 天（以较长者为准）
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ARM B：CTCAE v5.0 的剂量限制毒性 (DLT) 率。神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）将根据 ASTCT 共识分级系统进行分级。
大体时间：到第 42 天或第 3 次纳武单抗给药后 7 天（以较长者为准）
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任何 5 级事件、3 级和 4 级细胞因子释放综合征 (CRS) 或 T 细胞输注后 5 天内未能恢复到 2 级的神经毒性，以及所有其他 3 级或 4 级毒性（包括对 T 细胞输注的过敏反应）未能在 72 小时内恢复到 2 年级。 如果联合治疗加剧了预期的、可归因于 PD-1 抗体的严重毒性，研究人员将采用额外的停止规则，该规则将分别应用于每个组。 如果 (1) 最初接受治疗的六名患者中有两名或 (2) 所有患者中超过 33% 此后出现大于或等于 3 级非血液学、非皮肤学毒性可归因于 PD-1 抗体但不归因于 HER2在 DLT 窗口期间的 CAR T 细胞，研究人员将暂停对该研究组的注册。 除 CRS 和神经毒性外，将根据 CTCAE v5.0 评估毒性。 |
到第 42 天或第 3 次纳武单抗给药后 7 天（以较长者为准）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 RECIST 1.1 标准的总体反应率 SD、PR 和 CR 被视为反应者。
大体时间：42 正负 7 天
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接受至少一剂 HER2 CAR T 细胞和两剂 PD-1 抗体的受试者是可评估的。 可通过影像学测量的疾病患者的反应将由实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定 |
42 正负 7 天
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Meenakshi Hegde, MD、Baylor College of Medicine
- 首席研究员：Shoba Navai, MD、Baylor College of Medicine
- 首席研究员：Nabil Ahmed, MD、Baylor College of Medicine
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- H-49271 HEROS 3.0
- R01CA276684 (美国 NIH 拨款/合同)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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