進行肉腫患者におけるHER2キメラ抗原受容体（CAR）T細胞とチェックポイント遮断の併用

調達対象基準:

• HER2陽性肉腫の診断。 免疫組織化学 (IHC) は、HER2 の発現を決定するために使用されます.45,138 標準HER2陽性乳癌密度勾配組織マイクロアレイを陽性対照として使用します。 HER2 発現は、パーセント陽性腫瘍細胞 (グレード 0: 染色なし; グレード 1: 1-25%; グレード 2: 26-50% およびグレード 3: 51-100%) および染色の強度 (陰性; 1+ ; 2+; および 3+)。 患者が適格性を満たすためには、腫瘍が少なくともグレード 1 以上で、HER2 染色の強度スコアが 1+ 以上である必要があります。
• 1歳から25歳までの年齢
• -カルノフスキーまたはランスキーのパフォーマンススコアが60以上
• 患者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 患者または保護者は、インフォームド コンセントのコピーを受け取ります。

治療の包含基準:

• -少なくとも1つの以前の全身療法の後に疾患の進行または再発を伴うHER2陽性肉腫の診断
• -以前のすべての細胞毒性化学療法の急性毒性効果から少なくとも4週間、回復した。 標的型（非細胞毒性）薬物を投与されている患者は、その薬物を最後に投与されてから少なくとも 7 日または 3 薬物半減期のいずれか長い方でなければならず、その薬物のすべての急性毒性効果から回復している必要があります。
• -心エコー図で測定された正常な心臓の左心室拡張末期機能（LVEF）（施設の限界ごとに正常）
• -カルノフスキーまたはランスキーのパフォーマンススコアが60以上
• -年齢の総ビリルビン≤1.5x正常上限（ULN）および年齢の直接ビリルビン≤ULN
• AST/ALT ≤ 2.5x ULN
• -血清クレアチニン≤1.5x年齢のULN
• Hgb≧7.0g/dL（輸血可）
• 白血球 > 2,000/μl
• ANC >1,000/ul
• 血小板 >75,000/ul (輸血なし)
• 室内空気で90%以上のパルスオキシメトリー
• 出産の可能性のある性的に活発な男性と女性は、治験責任医師が効果的で医学的に許容できると考えられる避妊法を使用することに同意する必要があります。 非出産の可能性は、初潮前、閉経後 1 年以上、または外科的に不妊化されていると定義されます。
• 利用可能な自家形質導入細胞傷害性 T リンパ球で、HER2 CAR の発現が 15% 以上で、細胞毒性アッセイで HER2 陽性ターゲットの死滅が 20% 以上
• 患者または保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 患者または保護者は、インフォームド コンセントのコピーを受け取ります。

調達除外基準:

• -既知のHIV陽性
• -シクロホスファミドによる重度の以前の毒性には、心機能の低下、異常な心拍リズム、重度のアレルギー反応、またはグレード4の出血性膀胱炎が含まれますが、これらに限定されません
• -神経毒性、昏睡、透析を必要とする腎障害、溶血性貧血の発症、または二次悪性腫瘍の発症を含むがこれらに限定されない、フルダラビンによる重度の以前の毒性
• -ペンブロリズマブまたはニボルマブまたはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）
• -マウスタンパク質含有製品、DMSOまたはデキストラン40に起因するアレルギー反応の病歴
• -心エコー図またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスIIIまたはIVまたは臨床的に重要な心不整脈によって決定される、施設の正常を下回る左心室駆出率として定義される心臓障害
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする非感染性肺炎の病歴
• -活動性結核の既知の病歴
• いつでも固形臓器移植を受けている
• -免疫不全の診断を受けているか、細胞傷害性化学療法以外の免疫抑制療法を受けている
• 原発部位または転移部位に大きな腫瘍が存在する
• -治療研究者によって決定された、参加する被験者の最善の利益にならない状態、治療法、検査室または放射線学的異常の履歴または現在の証拠がある

治療除外基準:

• -既知のHIV陽性
• 併発感染
• 妊娠中または授乳中
• -マウスタンパク質含有製品、DMSOまたはデキストラン40に対する過敏症の病歴
• -シクロホスファミドによる重度の以前の毒性には、心機能の低下、異常な心拍リズム、重度のアレルギー反応、またはグレード4の出血性膀胱炎が含まれますが、これらに限定されません
• -神経毒性、昏睡、透析を必要とする腎障害、溶血性貧血の発症、または二次悪性腫瘍の発症を含むがこれらに限定されない、フルダラビンによる重度の以前の毒性
• -ペンブロリズマブまたはニボルマブまたはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）
• -心エコー図またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスIIIまたはIVまたは臨床的に重要な心不整脈によって決定される、施設の正常を下回る左心室駆出率として定義される心臓障害
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例： サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする非感染性肺炎の病歴
• -活動性結核の既知の病歴
• 過去30日以内に生ウイルスワクチンを接種した
• いつでも固形臓器移植を受けている
• -免疫不全の診断を受けているか、他の形態の免疫抑制療法を受けています
• 原発部位または転移部位に大きな腫瘍が存在する
• -試験治療の開始から 14 日以内に放射線療法を受けたことがある。例外として、7 日以内に非中枢神経系疾患への緩和放射線療法（2 週間以下の放射線療法）を受けた場合は許可されます。 被験者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。
• -治療研究者によって決定された、参加する被験者の最善の利益にならない状態、治療法、検査室または放射線学的異常の履歴または現在の証拠がある