Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) HER2 в сочетании с блокадой контрольных точек у пациентов с запущенной саркомой
Фаза I исследования Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) HER2 в сочетании с блокадой контрольных точек у пациентов с запущенной саркомой (HEROS 3.0)
Цель этого исследования — узнать, безопасно ли давать Т-клетки HER2-CAR в сочетании с препаратом, ингибитором контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб или ниволумаб), узнать, каковы побочные эффекты, и посмотреть, может ли эта терапия помочь пациентам. с саркомой.
Другой целью этого исследования является изучение бактерий, обнаруженных в стуле пациентов с саркомой, которые проходят лечение Т-клетками HER2 CAR и препаратами-ингибиторами иммунных контрольных точек, чтобы увидеть, влияют ли типы бактерий на эффективность лечения.
Исследователи обнаружили из предыдущих исследований, что они могут поместить новый ген в Т-клетки, который заставит их распознавать раковые клетки и убивать их. Теперь они хотят посмотреть, смогут ли они поместить в эти клетки новый ген, который позволит Т-клеткам распознавать и убивать клетки саркомы. Новый ген, который введут исследователи, создает антитело, специфичное для HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека), которое связывается с клетками саркомы. Кроме того, он содержит CD28, который стимулирует Т-клетки и продлевает их жизнь. После того, как этот новый ген помещается в Т-клетку, Т-клетка становится известной как Т-клетка с химерным антигенным рецептором или Т-клетка CAR.
В другом клиническом исследовании с использованием этих CAR Т-клеток, нацеленных на HER2, а также в других исследованиях с использованием CAR Т-клеток исследователи обнаружили, что проведение химиотерапии перед инфузией Т-клеток может улучшить эффект, который могут оказывать Т-клетки. Проведение химиотерапии перед инфузией Т-клеток называется лимфодеплецией, поскольку химиотерапия специально выбрана для уменьшения количества лимфоцитов в организме. Уменьшение количества лимфоцитов пациента в первую очередь должно позволить введенным Т-клеткам размножаться в организме и потенциально более эффективно убивать раковые клетки.
Химиотерапия, используемая для лимфодеплеции, представляет собой комбинацию циклофосфамида и флударабина.
После того, как пациент получит химиотерапию против лимфодеплеции и Т-клетки CAR во время лечения в рамках исследования, он получит препарат на основе антител, называемый ингибитором иммунных контрольных точек, пембролизумаб или ниволумаб. Ингибиторы иммунных контрольных точек — это препараты, которые устраняют тормоза иммунной системы, позволяя ей действовать против рака.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Пациентов сначала попросят сдать кровь, чтобы получить Т-клетки HER2 CAR. Эти клетки выращивают и замораживают для пациента. Чтобы заставить антитело HER2 (и CD28zeta) прикрепиться к поверхности Т-клетки, исследователи вставляют ген антитела в Т-клетку. Это делается с помощью вируса, называемого ретровирусом, который был создан для этого исследования и будет переносить ген антитела в Т-клетку. Этот вирус также помогает исследователям находить Т-клетки в крови пациента после их инъекции. Поскольку пациенты в этом исследовании получают клетки с новым геном, за ними будут наблюдать в общей сложности 15 лет, чтобы увидеть, есть ли какие-либо долгосрочные побочные эффекты переноса гена.
Пациенты будут получать циклофосфамид в течение 2 дней, а затем флударабин в течение 5 дней перед введением Т-клеток HER2 CAR. Эти химиотерапевтические препараты могут быть назначены в клинике или больнице.
Флударабин, циклофосфамид и Т-клетки HER2 CAR будут вводиться внутривенно (через иглу, вставленную в вену, катетер или другой тип центрального венозного катетера).
Прежде чем пациент получит инъекцию Т-клеток HER2 CAR, ему могут дать дозу бенадрила (дифенгидрамин) и тайленола (ацетаминофен). Инъекция Т-клеток займет от 1 до 10 минут. Пациенты будут находиться под наблюдением в клинике или больнице после инъекции до 4 часов. Лечение будет проводиться в Центре клеточной и генной терапии Техасской детской больницы. Пациенты будут наблюдаться в клинике после инъекции Т-клеток, а также по результатам оценки состояния их лечащим врачом.
Через неделю после того, как пациент получит Т-клетки HER2 CAR, он начнет получать ингибитор иммунных контрольных точек пембролизумаб каждые три недели или ниволумаб каждые две недели. Если у пациента возникают какие-либо иммунные побочные эффекты от лечения Т-клетками HER2 CAR, лечение пембролизумабом (или ниволумабом) будет отложено до тех пор, пока он не оправится от этих побочных эффектов. Пембролизумаб (или ниволумаб) вводят внутривенно и в Детской больнице Техаса.
Медицинские анализы перед лечением
Перед лечением пациенты получат ряд стандартных медицинских тестов:
- Физический осмотр
- Анализы крови для измерения клеток крови, воспаления, функции почек и печени
- Проверка функции сердца (Эхокардиограмма)
- Измерения опухоли с помощью визуализирующих исследований, которые использовались ранее для наблюдения за опухолью, таких как компьютерная томограмма (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ).
- Если опухоль распространилась на костный мозг пациента, для измерения опухоли дополнительно можно использовать аспирацию костного мозга и биопсию.
- Рентген грудной клетки для оценки легких
Медицинские анализы во время и после лечения
Пациенты будут проходить стандартные медицинские тесты, когда они получают инфузии и после:
- Физические экзамены
- Анализы крови для измерения клеток крови, воспаления, функции почек и печени
- Функциональный тест сердца (эхокардиограмма) через 6 недель после инфузии
- Измерения опухоли с помощью визуализирующих исследований через 6 недель после инфузии
- Если опухоль ранее была обнаружена в костном мозге, исследования костного мозга (аспирация костного мозга и биопсия) будут выполнены через 6 недель после инфузии для наблюдения за опухолью.
Чтобы узнать больше о том, как работают Т-клетки HER2 CAR и как долго они сохраняются в организме, будет взято дополнительное количество крови в зависимости от веса пациента, максимум до 60 мл (12 чайных ложек) крови. в день инфузии Т-клеток, до и в конце инфузии Т-клеток, через 1, 2, 4 и 6 недель после инфузии Т-клеток и каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение 4 лет , затем ежегодно в течение 15 лет. Один дополнительный образец крови может быть взят через 3-4 дня после инфузии Т-клеток; это необязательно. Если у пациента развивается лихорадка или другое воспаление после инъекции CAR Т-клеток, дополнительные образцы крови могут собираться ежедневно до тех пор, пока воспаление не пройдет. У детей общий объем взятой крови не будет превышать 3 мл (менее 1 чайной ложки) на 1 кг массы тела в любой из дней. Этот объем считается безопасным, но может быть уменьшен, если пациент страдает анемией.
В указанные выше моменты времени, если Т-клетки обнаруживаются в крови пациента в определенном количестве, может потребоваться забор дополнительных 5 мл крови для дополнительного тестирования.
Для проведения бактериологических исследований стула пациента пациент должен предоставить образец стула во время химиотерапии, после инфузии Т-клеток HER2 CAR и после начала лечения пембролизумабом (или ниволумабом), а также в дополнительные моменты времени до 6 месяцев после прекращения лечения. .
Если пациент получил назначенное лечение (лимфодеплеционная химиотерапия, Т-клетки HER2 CAR и две дозы пембролизумаба или ниволумаба) и хорошо перенес лечение, он может получить дополнительные дозы Т-клеток с интервалом от 6 до 12 недель и продолжить лечение с помощью пембролизумаб или ниволумаб, если они хотят, в течение 12 недель после последней инфузии Т-клеток. После каждой инфузии Т-клеток пациент будет находиться под наблюдением, как описано выше.
Если пациенту будет выполнена биопсия опухоли в любое время, пока он находится на исследовании, ее образец будет использоваться в исследовательских целях (если образец можно получить).
Если во время исследования у пациента разовьется второй аномальный рост, значительное заболевание крови или нервной системы, будет проведен анализ биоптата ткани (если образец можно получить).
Пациенты будут получать поддерживающую терапию при острой или хронической токсичности, включая компоненты крови или антибиотики, а также другие вмешательства по мере необходимости.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Meenakshi Hegde, MD
- Номер телефона: 832-824-4840
- Электронная почта: mghegde@bcm.edu
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Brandon Garner
- Номер телефона: 832-824-4594
- Электронная почта: bjgarner@texaschildrens.org
Места учебы
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Рекрутинг
- Texas Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения закупок:
- Диагностика HER2-положительной саркомы. Иммуногистохимия (IHC) будет использоваться для определения экспрессии HER2.45,138 Стандартные HER2-положительные микроматрицы с градиентом плотности ткани рака молочной железы будут использоваться в качестве положительных контролей. Экспрессия HER2 будет оцениваться по проценту положительных опухолевых клеток (уровень 0: отсутствие окрашивания; уровень 1: 1-25%; уровень 2: 26-50% и уровень 3: 51-100%) и интенсивности окрашивания (отрицательный; 1+). , 2+ и 3+). Чтобы пациент соответствовал критериям, опухоли должны иметь как минимум ≥ степени 1 и ≥ 1+ балла интенсивности окрашивания HER2.
- Возраст от 1 до 25 лет
- Оценка эффективности Карновски или Лански ≥ 60
- Информированное согласие, разъясненное, понятное и подписанное пациентом/опекуном. Пациенту или опекуну предоставляется копия информированного согласия.
Критерии включения в лечение:
- Диагноз HER2-положительной саркомы с прогрессированием или рецидивом заболевания после как минимум одной предшествующей системной терапии
- По крайней мере, через 4 недели после выздоровления от острых токсических эффектов всей предшествующей цитотоксической химиотерапии. Те, кто получает таргетные (нецитотоксические) препараты, должны пройти не менее 7 дней или 3 периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что больше, с момента последнего приема указанного препарата и должны выздороветь от всех острых токсических эффектов этого препарата.
- Нормальная конечно-диастолическая функция левого желудочка сердца (ФВ ЛЖ), измеренная с помощью эхокардиограммы (норма в пределах установленного учреждения)
- Карновский или Лански оценка производительности ≥60
- Общий билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) для возраста И прямой билирубин ≤ВГН для возраста
- АСТ/АЛТ ≤ 2,5x ВГН
- Креатинин сыворотки ≤1,5x ULN для возраста
- Hgb ≥ 7,0 г/дл (разрешено переливание)
- Лейкоциты > 2000/мкл
- АНК >1000/мкл
- Тромбоциты >75 000/мкл (не перелитые)
- Пульсоксиметрия ≥ 90% на комнатном воздухе
- Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование формы контрацепции, которую исследователь считает эффективной и приемлемой с медицинской точки зрения. Недетородный потенциал определяется как предменархе, постменопаузальный период более 1 года или хирургическая стерилизация.
- Доступные аутологичные трансдуцированные цитотоксические Т-лимфоциты с экспрессией HER2 CAR ≥ 15% и уничтожением HER2-позитивных мишеней ≥ 20% в анализе цитотоксичности
- Информированное согласие, объясненное, понятое и подписанное пациентом или опекуном. Пациенту или опекуну предоставляется копия информированного согласия.
Критерии исключения закупок:
- Известный ВИЧ-положительный
- Тяжелая предыдущая токсичность циклофосфамида, включая, помимо прочего, снижение функции сердца, нарушение сердечного ритма, тяжелую аллергическую реакцию или геморрагический цистит 4 степени.
- Тяжелая предшествующая токсичность флударабина, включая, помимо прочего, нейротоксичность, кому, повреждение почек, требующее диализа, развитие гемолитической анемии или развитие вторичного злокачественного новообразования.
- Тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или ниволумабу или любому из их вспомогательных веществ
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с продуктами, содержащими мышиный белок, ДМСО или декстран 40
- Нарушение со стороны сердца, определяемое как фракция выброса левого желудочка ниже нормы учреждения по результатам эхокардиограммы или функционального класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или клинически значимая сердечная аритмия
- Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения
- Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит
- Известный анамнез активного туберкулеза
- Перенес трансплантацию паренхиматозных органов в любое время
- Имеет диагноз иммунодефицита или получает любую другую форму иммуносупрессивной терапии, кроме цитотоксической химиотерапии.
- Наличие объемной опухоли на первичном или метастатическом участке
- Имеет в анамнезе или текущие доказательства любого состояния, терапии, лабораторных или радиологических отклонений, которые не отвечают интересам субъекта для участия, как это определено лечащим исследователем.
Критерии исключения из лечения:
- Известный ВИЧ-положительный
- Интеркуррентная инфекция
- Беременные или кормящие
- История гиперчувствительности к продуктам, содержащим мышиный белок, ДМСО или декстрану 40
- Тяжелая предыдущая токсичность циклофосфамида, включая, помимо прочего, снижение функции сердца, нарушение сердечного ритма, тяжелую аллергическую реакцию или геморрагический цистит 4 степени.
- Тяжелая предшествующая токсичность флударабина, включая, помимо прочего, нейротоксичность, кому, повреждение почек, требующее диализа, развитие гемолитической анемии или развитие вторичного злокачественного новообразования.
- Тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или ниволумабу или любому из их вспомогательных веществ
- Нарушение со стороны сердца, определяемое как фракция выброса левого желудочка ниже нормы учреждения по результатам эхокардиограммы или функционального класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или клинически значимая сердечная аритмия
- Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
- Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит
- Известный анамнез активного туберкулеза
- Получил живую вирусную вакцину в течение предшествующих 30 дней
- Перенес трансплантацию паренхиматозных органов в любое время
- Имеет диагноз иммунодефицита или получает любую другую форму иммуносупрессивной терапии
- Наличие объемной опухоли на первичном или метастатическом участке
- Получил лучевую терапию в течение 14 дней после начала пробного лечения, за исключением тех, кто получил паллиативное облучение (≤2 недели лучевой терапии) по поводу заболевания, не связанного с центральной нервной системой, в течение 7 дней. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
- Имеет в анамнезе или текущие доказательства любого состояния, терапии, лабораторных или радиологических отклонений, которые не отвечают интересам субъекта для участия, как это определено лечащим исследователем.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рука А
аутологичные Т-клетки HER2 CAR, введенные в сочетании с химиотерапией для лимфодеплеции и пембролизумабом, содержащим антитело к PD-1
|
2 мг/кг/доза (макс. 200 мг/доза) каждые 3 недели
Другие имена:
Существует 2 уровня доз: Уровень дозы 1 (1x10^8 клеток/м2) и уровень дозы -1 (5x10^7 клеток/м2). В случае, если уровень дозы 1 неприемлем, произойдет деэскалация до уровня дозы -1.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Рука 2
аутологичные Т-клетки HER2 CAR, введенные в сочетании с химиотерапией для лимфодеплеции и ниволумабом с антителами к PD-1
|
3 мг/кг/доза (
Другие имена:
Существует 2 уровня доз: Уровень дозы 1 (1x10^8 клеток/м2) и уровень дозы -1 (5x10^7 клеток/м2). В случае, если уровень дозы 1 неприемлем, произойдет деэскалация до уровня дозы -1.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ARM A: уровень дозолимитирующей токсичности (DLT) по CTCAE v5.0. Нейротоксичность и синдром высвобождения цитокинов (CRS) будут оцениваться в соответствии с согласованной системой оценки ASTCT.
Временное ограничение: К 42-му или 14-му дню после второй дозы пембролизумаба (в зависимости от того, что дольше)
|
Любое явление 5-й степени, синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 3-й и 4-й степени или неврологическая токсичность, которые не возвращаются к степени 2 в течение 5 дней после инфузии Т-клеток, и все другие токсические реакции 3-й или 4-й степени (включая аллергические реакции на инфузию Т-клеток) которые не могут вернуться во 2-й класс в течение 72 часов. В случае, если комбинированное лечение потенцирует ожидаемую тяжелую токсичность, связанную с антителом PD-1, исследователи будут использовать дополнительное правило прекращения, которое будет применяться к каждой группе отдельно. Если (1) у двух из первых шести пациентов, получавших лечение, или (2) более чем у 33% всех пациентов после этого развивается негематологическая, недерматологическая токсичность выше или равной 3 степени, связанная с антителом PD-1, но не связанная с HER2 CAR T во время окна DLT, исследователи приостановят регистрацию в этой исследовательской группе. Токсичность будет оцениваться в соответствии с CTCAE v5.0, за исключением CRS и нейротоксичности. |
К 42-му или 14-му дню после второй дозы пембролизумаба (в зависимости от того, что дольше)
|
|
ARM B: уровень дозолимитирующей токсичности (DLT) по CTCAE v5.0. Нейротоксичность и синдром высвобождения цитокинов (CRS) будут оцениваться в соответствии с согласованной системой оценки ASTCT.
Временное ограничение: К 42-му дню или через 7 дней после третьей дозы ниволумаба (в зависимости от того, что дольше)
|
Любое явление 5-й степени, синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 3-й и 4-й степени или неврологическая токсичность, которые не возвращаются к степени 2 в течение 5 дней после инфузии Т-клеток, и все другие токсические реакции 3-й или 4-й степени (включая аллергические реакции на инфузию Т-клеток) которые не могут вернуться во 2-й класс в течение 72 часов. В случае, если комбинированное лечение потенцирует ожидаемую тяжелую токсичность, связанную с антителом PD-1, исследователи будут использовать дополнительное правило прекращения, которое будет применяться к каждой группе отдельно. Если (1) у двух из первых шести пациентов, получавших лечение, или (2) более чем у 33% всех пациентов после этого развивается негематологическая, недерматологическая токсичность выше или равной 3 степени, связанная с антителом PD-1, но не связанная с HER2 CAR T во время окна DLT, исследователи приостановят регистрацию в этой исследовательской группе. Токсичность будет оцениваться в соответствии с CTCAE v5.0, за исключением CRS и нейротоксичности. |
К 42-му дню или через 7 дней после третьей дозы ниволумаба (в зависимости от того, что дольше)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая частота ответов в соответствии с критериями RECIST 1.1 SD, PR и CR считаются ответившими.
Временное ограничение: 42 плюс/минус 7 дней
|
Субъекты, получившие по меньшей мере одну дозу Т-клеток HER2 CAR и две дозы антитела PD-1, подлежат оценке. Ответ у пациентов с заболеванием, поддающимся измерению с помощью визуализации, будет определяться Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. |
42 плюс/минус 7 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Meenakshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine
- Главный следователь: Shoba Navai, MD, Baylor College of Medicine
- Главный следователь: Nabil Ahmed, MD, Baylor College of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования соединительной и мягкой ткани
- Новообразования, костная ткань
- Новообразования соединительной ткани
- Новообразования, мышечная ткань
- Миосаркома
- Саркома, Юинг
- Саркома
- Саркома, синовиальная
- Рабдомиосаркома
- Остеосаркома
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Противоопухолевые агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Следственные методы
- Терапия
- Фармакологические действия
- Химические действия и используют
- Терапевтическое использование
- Биологическая терапия
- Иммунологические методы
- Иммуномодуляция
- Приемная передача
- Иммунизация, пассивная
- Иммунизация
- Иммунотерапия
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Иммунотерапия, усыновляющая
Другие идентификационные номера исследования
- H-49271 HEROS 3.0
- R01CA276684 (Грант/контракт NIH США)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .