Glutamatergic 메커니즘: Aim2

정신분열증(Sz)은 환자의 ~2/3에 대해 표준 항정신병 약물에 부분적으로 또는 완전히 불응하는 편집증적 신념 및 청력과 같은 정신병적 증상과 관련이 있습니다. 치료법 개발을 위한 대안적인 글루타메이트성 접근법이 제안되었지만 아직 FDA 승인 약물로 이어지지는 않았습니다. 더욱이 포마글루메타드(POMA)와 같은 여러 글루타메이트 표적 약물은 전임상 모델에서 강력한 효과에도 불구하고 중요한 임상 시험에서 실패했습니다. 효과적인 글루타메이트성 치료제 개발에 대한 주요 장벽은 효과적인 화합물을 식별하고 용량 선택을 안내할 수 있는 표적 참여에 대한 검증된 조치가 없다는 것입니다. 목표"는 중재가 수정하여 증상을 개선하도록 의도된 요인을 말하며, 목표 참여 바이오마커는 목표를 "참여"시키는 중재의 능력을 측정한 것입니다.

최근에 완료된 NIMH 다기관 FAST-PS 이니셔티브 및 병렬 산업 후원 프로젝트의 일환으로 건강한 지원자(HV)의 케타민 유도 pharmacoBOLD(phBOLD)를 대사성 글루타메이트(mGluR2/3) 개발을 위한 잠재적 표적 참여 바이오마커로 평가했습니다. 작용제, Sz. BOLD 이미징은 간접적으로 글루타메이트 표적 결합의 프록시로서 뇌 에너지를 측정합니다.

이 프로토콜에 자금을 지원하는 R01 보조금의 구조는 특정 목표(SA) 1, 2 및 3의 세 가지 연구로 분할되었습니다. FAST-PS에서는 강력한 약리 효과를 내기 위해 고용량의 케타민(0.23mg/kg)을 사용했습니다.

IRB 8063에 따라 수행된 SA1에서 이 용량은 Cohen의 d≥1.5의 phBOLD 반응을 여전히 생성하는 케타민의 최저 용량을 결정하기 위해 HV의 두 phBOLD 세션에 걸쳐 하향 적정되었으며, 이 용량은 다음을 제공할 것이라고 가정합니다. SA2에서 사용하기 위한 최상의 신호 대 잡음비. 이 연구는 용량 코호트당 10명의 피험자 그룹에서 수행되었으며 분석은 SA2에 대해 0.086mg/kg의 저용량 사용을 지원합니다.

SA2 실험은 예비 TS-134 연구를 모델로 합니다. SA2는 무작위 배정, 이중 맹검 및 위약 통제를 받게 됩니다. 120 HV는 낮음, 중간 및 높음의 세 가지 케타민 암 중 하나에 무작위로 지정됩니다. SA1을 기준으로 저용량은 0.086mg/kg입니다. 중간 용량인 0.125mg/kg은 이전에 발표된 mGluR2/3 표적 결합 연구를 기반으로 하며 고용량은 FAST-PS 연구에서와 동일한 0.23mg/kg입니다.

각 케타민 부문 내에서 피험자는 4일 동안 TS-134 20mg 또는 위약을 5:3 비율로 무작위 배정합니다(25 TS-134:15 위약). 외래 스크리닝 기간(최대 31일) 후 적격 피험자는 최대 5일의 입원 치료 기간을 거치게 됩니다. 연구 기간 동안 각 대상자는 총 2회의 케타민 세션을 거치게 됩니다. 스크리닝 기간 동안 첫 번째 세션과 치료 기간 4일차에 두 번째 세션이 최소 7일 간격으로 수행됩니다. 모든 무작위 피험자는 연구 기간 동안 4일 동안 음식을 먹은 상태에서 매일 TS-134 또는 위약을 투약하고 처음 2일 동안 20mg으로 적정합니다. 이전과 마찬가지로 피험자의 일반적인 건강 및 안전 상태는 치료 기간 종료 후 전화 통화로 확인됩니다. 주요 결과는 케타민 스크리닝 세션 효과와 관련하여 (1) phBOLD 반응의 억제 및 (2) TS-134의 4일 후 정신 증상일 것입니다.

동시에 글루타메이트 시스템을 조사하기 위해 sLASER MRS를 평가할 것입니다. 이러한 추가 측정은 기준선인 사전 케타민에서 수집됩니다.

첫 번째 20명의 피험자에 대해 저용량으로 무작위 배정하지 않고 피험자는 고용량 또는 중용량만 받습니다.