Meccanismi glutammatergici: obiettivo 2

La schizofrenia (Sz) è associata a sintomi psicotici, come sentire voci e convinzioni paranoiche che rimangono parzialmente o completamente refrattarie ai farmaci antipsicotici standard per circa 2/3 dei pazienti. Sono stati proposti approcci glutamatergici alternativi per lo sviluppo del trattamento, ma non hanno ancora portato a farmaci approvati dalla FDA. Inoltre, diversi farmaci mirati al glutammato, come il pomaglumetad (POMA), hanno fallito negli studi clinici cardine nonostante la solida efficacia nei modelli preclinici. Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di un trattamento glutammatergico efficace è l'assenza di misure convalidate per il coinvolgimento del target in grado di identificare composti efficaci e guidare la selezione della dose. Target" si riferisce a un fattore che un intervento intende modificare, portando a un miglioramento dei sintomi, e i biomarcatori di coinvolgimento del target sono una misura della capacità dell'intervento di "coinvolgere" il target.

Nell'ambito dell'iniziativa FAST-PS multicentrica NIMH recentemente completata e di un progetto parallelo sponsorizzato dall'industria, abbiamo valutato il pharmacoBOLD indotto dalla ketamina (phBOLD) in volontari sani (HV) come potenziale biomarcatore di coinvolgimento target per lo sviluppo del glutammato metabotropico (mGluR2/3) agonisti, come preludio agli studi programmati in Sz. L'imaging BOLD misura indirettamente l'energia cerebrale, come proxy per il coinvolgimento del bersaglio del glutammato.

La struttura della sovvenzione R01 che finanzia questo protocollo è stata suddivisa in tre studi, obiettivo specifico (SA) 1, 2 e 3. In FAST-PS è stata utilizzata un'alta dose di ketamina (0,23 mg/kg) per produrre robusti effetti farmacologici.

Sotto SA1, che è stato condotto sotto IRB 8063, questa dose è stata titolata verso il basso in due sessioni phBOLD in HV al fine di determinare la dose più bassa di ketamina che produce ancora una risposta phBOLD di Cohen d≥1.5, ipotizzando che questa dose fornirebbe il miglior rapporto segnale/rumore per l'uso in SA2. Lo studio è stato condotto in gruppi di 10 soggetti per coorte di dose e l'analisi supporta l'utilizzo di una dose bassa di 0,086 mg/kg per SA2.

Gli esperimenti SA2 sono modellati sui nostri studi preliminari TS-134. SA2 sarà randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. 120 HV saranno randomizzati a uno dei tre bracci di ketamina: basso, medio e alto. Sulla base di SA1, la dose bassa sarà di 0,086 mg/kg. La dose media, 0,125 mg/kg, si basa sullo studio sull'impegno target mGluR2/3 precedentemente pubblicato e la dose alta è pari a 0,23 mg/kg, la stessa dello studio FAST-PS.

All'interno di ciascun braccio ketamina, i soggetti saranno randomizzati a 4 giorni di TS-134 20 mg o placebo in un rapporto 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Dopo un periodo di screening ambulatoriale (fino a 31 giorni), i soggetti idonei saranno sottoposti a un periodo di trattamento ospedaliero fino a 5 giorni. Durante lo studio, ciascun soggetto sarà sottoposto a un totale di due sessioni di ketamina: una prima sessione durante il periodo di screening e una seconda sessione il giorno 4 del periodo di trattamento, condotte a distanza di almeno 7 giorni. A tutti i soggetti randomizzati verrà somministrata una dose giornaliera di TS-134 o placebo a stomaco pieno per 4 giorni durante lo studio, titolato a 20 mg nei primi 2 giorni. Come prima, lo stato generale di salute e sicurezza dei soggetti sarà confermato da una telefonata successiva alla dimissione dal Periodo di trattamento. Gli esiti primari saranno (1) la soppressione della risposta phBOLD e (2) i sintomi psichiatrici dopo 4 giorni di TS-134, relativi agli effetti della sessione di screening della ketamina.

Parallelamente, valuteremo sLASER MRS per interrogare il sistema del glutammato. Queste misure aggiuntive saranno raccolte al basale, prima della ketamina.

Fino ai primi 20 soggetti, non randomizzeremo a basse dosi e i soggetti riceveranno solo dosi alte o medie.