谷氨酸能机制：Aim2

精神分裂症 (Sz) 与精神病症状有关，例如听到声音和偏执信念，约 2/3 的患者对标准抗精神病药物仍然部分或完全难以控制。 已经提出了用于治疗开发的替代性谷氨酸能方法，但尚未导致 FDA 批准的药物治疗。 此外，一些谷氨酸靶向药物，如 pomaglumetad (POMA)，尽管在临床前模型中具有强大的有效性，但在关键的临床试验中失败了。 有效谷氨酸能治疗开发的一个主要障碍是缺乏可识别有效化合物和指导剂量选择的有效目标参与措施。 目标”是指干预旨在改变的因素，导致症状改善，而目标参与生物标志物是干预“参与”目标的能力的量度。

作为最近完成的 NIMH 多中心 FAST-PS 计划和平行行业赞助项目的一部分，我们在健康志愿者 (HV) 中评估了氯胺酮诱导的药物 BOLD (phBOLD) 作为开发代谢型谷氨酸 (mGluR2/3) 的潜在目标参与生物标志物激动剂，作为 Sz 计划研究的前奏。 BOLD 成像间接测量大脑能量，作为谷氨酸目标参与的代理。

为该方案提供资金的 R01 拨款结构分为三项研究，具体目标 (SA) 1、2 和 3。 在 FAST-PS 中，使用高剂量的氯胺酮 (0.23 mg/kg) 以产生强大的药理作用。

根据 IRB 8063 进行的 SA1，该剂量在 HV 的两个 phBOLD 疗程中向下滴定，以确定仍然产生 Cohen's d≥1.5 的 phBOLD 反应的最低氯胺酮剂量，假设该剂量将提供用于 SA2 的最佳信噪比。 该研究以每组 10 名受试者为一组进行，分析支持对 SA2 使用 0.086 mg/kg 的低剂量。

SA2 实验是根据我们初步的 TS-134 研究建模的。 SA2 将是随机、双盲和安慰剂对照的。 120 HV 将被随机分配到三个氯胺酮臂之一：低、中和高。 基于 SA1，低剂量为 0.086 mg/kg。 中等剂量 0.125 mg/kg，基于之前发表的 mGluR2/3 目标参与研究，高剂量等于 0.23 mg/kg，与 FAST-PS 研究相同。

在每个氯胺酮组中，受试者将以 5:3 的比例（25 TS-134:15 安慰剂）随机接受 4 天 TS-134 20 mg 或安慰剂。 在门诊筛选期（最多 31 天）之后，符合条件的受试者将接受最多 5 天的住院治疗期。 在研究期间，每位受试者将接受总共两次氯胺酮疗程：第一次疗程在筛选期，第二次疗程在治疗期第 4 天，至少间隔 7 天。 在研究期间，所有随机受试者将在进食状态下每天服用 TS-134 或安慰剂，持续 4 天，在前 2 天滴定至 20 mg。 和以前一样，受试者的一般健康和安全状况将在治疗期出院后通过电话确认。 主要结果将是 (1) phBOLD 反应的抑制和 (2) TS-134 4 天后的精神症状，相对于氯胺酮筛选期效果。

同时，我们将评估 sLASER MRS 以询问谷氨酸系统。 这些额外的措施将在氯胺酮之前的基线收集。

对于最多前 20 名受试者，我们不会随机分配到低剂量，受试者只会接受高剂量或中剂量。