Glutamaterge Mechanismen: Aim2

Schizophrenie (Sz) ist mit psychotischen Symptomen wie dem Hören von Stimmen und paranoiden Überzeugungen verbunden, die bei ~2/3 der Patienten teilweise oder vollständig refraktär gegenüber Standard-Antipsychotika bleiben. Alternative, glutamaterge Ansätze für die Behandlungsentwicklung wurden vorgeschlagen, haben aber noch nicht zu von der FDA zugelassenen Medikamenten geführt. Darüber hinaus sind mehrere auf Glutamat gerichtete Medikamente wie Pomaglumetad (POMA) trotz robuster Wirksamkeit in präklinischen Modellen in zulassungsrelevanten klinischen Studien gescheitert. Ein Haupthindernis für die Entwicklung einer wirksamen glutamatergen Behandlung ist das Fehlen validierter Maßnahmen zur Zielerfassung, mit denen wirksame Verbindungen identifiziert und die Dosisauswahl gesteuert werden können. Ziel" bezieht sich auf einen Faktor, den eine Intervention modifizieren soll, was zu einer Verbesserung der Symptome führt, und Biomarker für die Zielinteraktion sind ein Maß für die Fähigkeit der Intervention, das Ziel "einzubinden".

Als Teil der kürzlich abgeschlossenen multizentrischen NIMH-FAST-PS-Initiative und eines parallel von der Industrie gesponserten Projekts haben wir Ketamin-induziertes PharmacoBOLD (phBOLD) bei gesunden Freiwilligen (HV) als potenziellen Target-Engagement-Biomarker für die Entwicklung von metabotropem Glutamat (mGluR2/3) evaluiert. Agonisten, als Auftakt zu geplanten Studien in Sz. Die BOLD-Bildgebung misst indirekt die Gehirnenergie als Proxy für die Bindung von Glutamatzielen.

Die Struktur des R01-Zuschusses zur Finanzierung dieses Protokolls wurde in drei Studien aufgeteilt, spezifisches Ziel (SA) 1, 2 und 3. Bei FAST-PS wurde eine hohe Ketamindosis (0,23 mg/kg) verwendet, um robuste pharmakologische Wirkungen zu erzielen.

Unter SA1, das unter IRB 8063 durchgeführt wurde, wurde diese Dosis über zwei phBOLD-Sitzungen in HV nach unten titriert, um die niedrigste Ketamindosis zu bestimmen, die noch eine phBOLD-Reaktion von Cohens d≥1,5 hervorruft, wobei die Hypothese aufgestellt wurde, dass diese Dosis die bestes Signal-Rausch-Verhältnis für den Einsatz in SA2. Die Studie wurde in Gruppen von 10 Probanden pro Dosiskohorte durchgeführt, und die Analyse unterstützt die Verwendung einer niedrigen Dosis von 0,086 mg/kg für SA2.

SA2-Experimente sind unseren vorläufigen TS-134-Studien nachempfunden. SA2 wird randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert sein. 120 HV wird randomisiert einem von drei Ketaminarmen zugeteilt: niedrig, mittel und hoch. Basierend auf SA1 beträgt die niedrige Dosis 0,086 mg/kg. Die mittlere Dosis, 0,125 mg/kg, basiert auf der zuvor veröffentlichten mGluR2/3-Target-Engagement-Studie, und die hohe Dosis beträgt 0,23 mg/kg, die gleiche wie in der FAST-PS-Studie.

Innerhalb jedes Ketamin-Arms werden die Probanden randomisiert 4 Tage lang mit 20 mg TS-134 oder Placebo in einem Verhältnis von 5:3 (25 TS-134:15 Placebo) behandelt. Nach einem ambulanten Screening-Zeitraum (bis zu 31 Tage) werden geeignete Probanden einem bis zu 5-tägigen stationären Behandlungszeitraum unterzogen. Während der Studie wird sich jeder Proband insgesamt zwei Ketamin-Sitzungen unterziehen: einer ersten Sitzung während des Screening-Zeitraums und einer zweiten Sitzung am Tag 4 des Behandlungszeitraums, die im Abstand von mindestens 7 Tagen durchgeführt werden. Allen randomisierten Probanden wird während der Studie 4 Tage lang täglich TS-134 oder Placebo im nüchternen Zustand verabreicht, die in den ersten 2 Tagen auf 20 mg titriert wird. Wie zuvor wird der allgemeine Gesundheits- und Sicherheitsstatus der Probanden nach der Entlassung aus dem Behandlungszeitraum telefonisch bestätigt. Primäre Ergebnisse sind (1) Unterdrückung der phBOLD-Reaktion und (2) psychiatrische Symptome nach 4 Tagen TS-134 im Vergleich zu den Effekten der Ketamin-Screening-Sitzung.

Parallel dazu werden wir sLASER MRS evaluieren, um das Glutamatsystem abzufragen. Diese zusätzlichen Messungen werden zu Studienbeginn, vor Ketamin, erhoben.

Bis zu den ersten 20 Probanden werden wir nicht auf eine niedrige Dosis randomisieren, und die Probanden erhalten nur entweder eine hohe oder eine mittlere Dosis.