Mécanismes glutamatergiques : But2

La schizophrénie (Sz) est associée à des symptômes psychotiques, tels que l'audition de voix et des croyances paranoïaques qui restent partiellement ou totalement réfractaires aux médicaments antipsychotiques standard pour environ 2/3 des patients. Des approches glutamatergiques alternatives pour le développement de traitements ont été proposées mais n'ont pas encore abouti à des médicaments approuvés par la FDA. De plus, plusieurs médicaments ciblant le glutamate, tels que le pomaglumetad (POMA), ont échoué dans des essais cliniques pivots malgré une efficacité robuste dans des modèles précliniques. Un obstacle majeur au développement d'un traitement glutamatergique efficace est l'absence de mesures validées pour l'engagement cible qui peuvent identifier des composés efficaces et guider la sélection de la dose. La cible » fait référence à un facteur qu'une intervention vise à modifier, entraînant une amélioration des symptômes, et les biomarqueurs d'engagement cible sont une mesure de la capacité de l'intervention à « engager » la cible.

Dans le cadre de l'initiative multicentrique FAST-PS du NIMH récemment achevée et d'un projet parallèle parrainé par l'industrie, nous avons évalué le pharmacoBOLD induit par la kétamine (phBOLD) chez des volontaires sains (HV) en tant que biomarqueur potentiel d'engagement cible pour le développement du glutamate métabotropique (mGluR2/3) agonistes, en prélude aux études prévues dans Sz. L'imagerie BOLD mesure indirectement l'énergie cérébrale, en tant que proxy de l'engagement cible du glutamate.

La structure de la subvention R01 finançant ce protocole a été divisée en trois études, objectif spécifique (SA) 1, 2 et 3. Dans FAST-PS, une dose élevée de kétamine (0,23 mg/kg) a été utilisée afin de produire des effets pharmacologiques robustes.

Sous SA1, qui a été menée sous IRB 8063, cette dose a été titrée à la baisse sur deux sessions phBOLD en HV afin de déterminer la dose la plus faible de kétamine qui produit toujours une réponse phBOLD de Cohen d≥1,5, en supposant que cette dose fournirait le meilleur rapport signal/bruit pour une utilisation dans SA2. L'étude a été menée en groupes de 10 sujets par cohorte de dose, et l'analyse prend en charge l'utilisation d'une faible dose de 0,086 mg/kg pour SA2.

Les expériences SA2 sont modélisées d'après nos études préliminaires TS-134. SA2 sera randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. 120 HV sera randomisé dans l'un des trois bras de kétamine : faible, moyen et élevé. Sur la base de SA1, la faible dose sera de 0,086 mg/kg. La dose moyenne, 0,125 mg/kg, est basée sur l'étude d'engagement cible mGluR2/3 publiée précédemment et la dose élevée est égale à 0,23 mg/kg, comme dans l'étude FAST-PS.

Dans chaque bras kétamine, les sujets seront randomisés pour recevoir 4 jours de TS-134 20 mg ou un placebo dans un rapport de 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Après une période de dépistage ambulatoire (jusqu'à 31 jours), les sujets éligibles subiront une période de traitement hospitalier d'une durée maximale de 5 jours. Au cours de l'étude, chaque sujet subira un total de deux séances de kétamine : une première séance pendant la période de sélection et une deuxième séance le jour 4 de la période de traitement, menées à au moins 7 jours d'intervalle. Tous les sujets randomisés recevront une dose quotidienne de TS-134 ou de placebo à l'état nourri pendant 4 jours au cours de l'étude, titré à 20 mg au cours des 2 premiers jours. Comme auparavant, l'état général de santé et de sécurité des sujets sera confirmé par un appel téléphonique après la sortie de la période de traitement. Les principaux résultats seront (1) la suppression de la réponse phBOLD et (2) les symptômes psychiatriques après 4 jours de TS-134, par rapport aux effets de la séance de dépistage de la kétamine.

En parallèle, nous évaluerons sLASER MRS pour interroger le système glutamate. Ces mesures supplémentaires seront recueillies au départ, avant la kétamine.

Jusqu'aux 20 premiers sujets, nous ne randomiserons pas à faible dose, et les sujets ne recevront qu'une dose élevée ou moyenne.