Glutamergikus mechanizmusok: Cél2

A skizofrénia (Sz) pszichotikus tünetekkel jár, mint például a hangok hallása és a paranoid hiedelmek, amelyek részben vagy teljesen ellenállnak a szokásos antipszichotikus gyógyszereknek a betegek ~2/3-ánál. Alternatív, glutamáterg megközelítéseket javasoltak a kezelés fejlesztésére, de ezek még nem vezettek az FDA által jóváhagyott gyógyszerekhez. Ezenkívül számos glutamát-célzott gyógyszer, például a pomaglumetad (POMA), kudarcot vallott a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során, annak ellenére, hogy a preklinikai modellekben hatékonyak. A hatékony glutamáterg kezelés kifejlesztésének egyik fő akadálya az, hogy nincsenek olyan validált intézkedések, amelyek a hatékony vegyületek azonosítására és a dózis kiválasztására irányulnak. A cél" olyan tényezőre utal, amelyet a beavatkozás módosítani szándékozik, ami a tünetek javulásához vezet, a célelköteleződési biomarkerek pedig a beavatkozás azon képességét mérik, hogy "megfogják" a célt.

A közelmúltban lezárult NIMH multicentrikus FAST-PS kezdeményezés és egy párhuzamos, iparági szponzorált projekt részeként egészséges önkéntesekben (HV) értékeltük a ketamin által kiváltott farmakoBOLD-ot (phBOLD), mint a metabotróp glutamát (mGluR2/3) kifejlesztésének potenciális cél-elköteleződési biomarkerét. agonisták, a tervezett Sz.-i tanulmányok előzményeként. A BOLD képalkotás közvetetten méri az agy energiáját, mint a glutamát célpont-elköteleződésének proxyját.

A protokoll R01 támogatásának struktúrája három tanulmányra oszlik, az 1., 2. és 3. konkrét cél (SA). A FAST-PS-ben nagy dózisú ketamint (0,23 mg/kg) alkalmaztak a robusztus farmakológiai hatások elérése érdekében.

Az SA1 szerint, amelyet IRB 8063 alapján végeztek, ezt a dózist lefelé titrálták két phBOLD-menet során HV-ben, hogy meghatározzák azt a legalacsonyabb ketamindózist, amely továbbra is phBOLD-választ vált ki Cohen-féle d≥1,5-nél, feltételezve, hogy ez a dózis biztosítja a legjobb jel/zaj az SA2-ben való használatra. A vizsgálatot dóziscsoportonként 10 alanyból álló csoportokban végezték, és az elemzés alátámasztja az SA2 alacsony, 0,086 mg/kg dózisának alkalmazását.

Az SA2 kísérleteket előzetes TS-134 vizsgálataink alapján modellezzük. Az SA2 randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos lesz. A 120 HV-t véletlenszerűen besorolják a három ketamin kar egyikébe: alacsony, közepes és magas. Az SA1 alapján az alacsony dózis 0,086 mg/kg lesz. A közepes dózis, 0,125 mg/kg, a korábban publikált mGluR2/3 cél-elköteleződési vizsgálaton alapul, a magas dózis pedig 0,23 mg/kg, ugyanaz, mint a FAST-PS vizsgálatban.

Mindegyik ketamin karon az alanyokat randomizálják 4 napos TS-134 20 mg-os vagy 5:3 arányú placebó (25 TS-134:15 placebo) csoportba. A járóbeteg-szűrési időszakot (legfeljebb 31 napig) követően a jogosult alanyok legfeljebb 5 napos fekvőbeteg kezelési időszakon esnek át. A vizsgálat során minden alany összesen két ketamin kezelésen esik át: az elsőt a szűrési időszak alatt, a másodikat pedig a kezelési időszak 4. napján, legalább 7 napos időközzel. Minden randomizált alany TS-134-et vagy placebót kap naponta táplált állapotban a vizsgálat során 4 napon keresztül, 20 mg-ra titrálva az első 2 nap során. A korábbiakhoz hasonlóan az alanyok általános egészségi és biztonsági állapotát a kezelési időszakból való elbocsátást követő telefonhívással igazolják. Az elsődleges eredmények (1) a phBOLD válasz elnyomása és (2) pszichiátriai tünetek 4 napos TS-134 után, a ketamin szűrési hatásokhoz viszonyítva.

Ezzel párhuzamosan kiértékeljük a sLASER MRS-t a glutamát rendszer lekérdezéséhez. Ezeket a további intézkedéseket a kiinduláskor, ketamin előtt gyűjtik össze.

Legfeljebb az 1. 20 alany esetében nem randomizálunk alacsony dózist, és az alanyok csak magas vagy közepes dózist kapnak.