Mechanizmy glutaminergiczne: Cel2

Schizofrenia (Sz) jest związana z objawami psychotycznymi, takimi jak słyszenie głosów i przekonania paranoiczne, które pozostają częściowo lub całkowicie oporne na standardowe leki przeciwpsychotyczne u około 2/3 pacjentów. Zaproponowano alternatywne, glutaminergiczne podejścia do rozwoju leczenia, ale nie doprowadziły one jeszcze do leków zatwierdzonych przez FDA. Co więcej, kilka leków ukierunkowanych na glutaminian, takich jak pomaglumetad (POMA), nie powiodło się w kluczowych badaniach klinicznych, pomimo dużej skuteczności w modelach przedklinicznych. Główną przeszkodą w rozwoju skutecznego leczenia glutaminergicznego jest brak zatwierdzonych środków zaangażowania docelowego, które mogą identyfikować skuteczne związki i kierować doborem dawki. Cel” odnosi się do czynnika, który interwencja ma na celu zmodyfikować, prowadząc do poprawy objawów, a biomarkery zaangażowania celu są miarą zdolności interwencji do „zaangażowania” celu.

W ramach niedawno zakończonej wieloośrodkowej inicjatywy NIMH FAST-PS i równoległego projektu sponsorowanego przez branżę, oceniliśmy farmakoBOLD indukowany ketaminą (phBOLD) u zdrowych ochotników (HV) jako potencjalny biomarker zaangażowania celu w rozwój glutaminianu metabotropowego (mGluR2/3) agonistów, jako wstęp do planowanych badań w Sz. Obrazowanie BOLD pośrednio mierzy energię mózgu, jako wskaźnik zaangażowania docelowego glutaminianu.

Struktura grantu R01 finansującego ten protokół została podzielona na trzy badania, cel szczegółowy (SA) 1, 2 i 3. W badaniu FAST-PS zastosowano wysoką dawkę ketaminy (0,23 mg/kg) w celu uzyskania silnych efektów farmakologicznych.

W ramach SA1, które przeprowadzono pod IRB 8063, dawkę tę zmniejszono w ciągu dwóch sesji phBOLD w HV w celu określenia najniższej dawki ketaminy, która nadal wywołuje odpowiedź phBOLD na poziomie d≥1,5 wg Cohena, wysuwając hipotezę, że ta dawka zapewniłaby najlepszy stosunek sygnału do szumu do użytku w SA2. Badanie przeprowadzono w grupach po 10 osobników na kohortę dawki, a analiza przemawia za zastosowaniem niskiej dawki SA2 wynoszącej 0,086 mg/kg.

Eksperymenty SA2 są wzorowane na naszych wstępnych badaniach TS-134. SA2 będzie randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. 120 HV zostanie losowo przydzielone do jednego z trzech ramion ketaminy: niskiego, średniego i wysokiego. W oparciu o SA1, niska dawka wyniesie 0,086 mg/kg. Średnia dawka, 0,125 mg/kg, jest oparta na wcześniej opublikowanym badaniu zaangażowania docelowego mGluR2/3, a wysoka dawka wynosi 0,23 mg/kg, tak samo jak w badaniu FAST-PS.

W ramach każdego ramienia z ketaminą uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 4 dni TS-134 20 mg lub placebo w stosunku 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Po ambulatoryjnym okresie przesiewowym (do 31 dni) kwalifikujący się uczestnicy przejdą maksymalnie 5-dniowy okres leczenia szpitalnego. Podczas badania każdy uczestnik przejdzie łącznie dwie sesje z ketaminą: pierwszą sesję w okresie przesiewowym i drugą sesję w 4. dniu okresu leczenia, przeprowadzaną w odstępie co najmniej 7 dni. Wszystkim randomizowanym osobnikom będzie się codziennie podawać TS-134 lub placebo w stanie po posiłku przez 4 dni podczas badania, stopniowo zwiększając dawkę do 20 mg przez pierwsze 2 dni. Tak jak poprzednio, ogólny stan zdrowia i bezpieczeństwa pacjentów zostanie potwierdzony telefonicznie po wypisaniu z Okresu Leczenia. Głównymi wynikami będą (1) tłumienie odpowiedzi phBOLD i (2) objawy psychiatryczne po 4 dniach TS-134, w stosunku do efektów sesji przesiewowej ketaminy.

Równolegle ocenimy sLASER MRS w celu zbadania układu glutaminianu. Te dodatkowe pomiary będą zbierane na początku badania, preketamina.

Do pierwszych 20 pacjentów nie będziemy losowo przydzielać małych dawek, a pacjenci otrzymają tylko wysoką lub średnią dawkę.