Glutamatergní mechanismy: Cíl2

Schizofrenie (Sz) je spojena s psychotickými symptomy, jako je slyšení hlasů a paranoidní přesvědčení, které u ~ 2/3 pacientů zůstávají částečně nebo plně refrakterní na standardní antipsychotické léky. Byly navrženy alternativní, glutamátergní přístupy pro vývoj léčby, ale dosud nevedly k lékům schváleným FDA. Kromě toho několik léků cílených na glutamát, jako je pomaglumetad (POMA), selhalo v klíčových klinických studiích navzdory silné účinnosti v preklinických modelech. Hlavní překážkou vývoje účinné glutamátergní léčby je absence ověřených opatření pro zapojení cíle, která mohou identifikovat účinné sloučeniny a vést výběr dávky. Cíl" označuje faktor, který má zásah modifikovat, což vede ke zlepšení symptomů, a biomarkery zapojení cíle jsou měřítkem schopnosti zásahu „zapojit" cíl.

V rámci nedávno dokončené multicentrické iniciativy NIMH FAST-PS a paralelního projektu sponzorovaného průmyslem jsme vyhodnotili ketaminem indukovaný farmakoBOLD (phBOLD) u zdravých dobrovolníků (HV) jako potenciální biomarker cílového zapojení pro rozvoj metabotropního glutamátu (mGluR2/3). agonistů, jako předehru k plánovaným studiím v Sz. BOLD zobrazování nepřímo měří energii mozku jako proxy pro zapojení glutamátu do cíle.

Struktura grantu R01 financování tohoto protokolu byla rozdělena do tří studií, specifický cíl (SA) 1, 2 a 3. Ve FAST-PS byla použita vysoká dávka ketaminu (0,23 mg/kg), aby se dosáhlo silných farmakologických účinků.

V rámci SA1, který byl proveden podle IRB 8063, byla tato dávka titrována směrem dolů ve dvou relacích phBOLD u HV, aby se určila nejnižší dávka ketaminu, která stále vytváří odpověď phBOLD Cohenova d≥1,5, přičemž se předpokládá, že tato dávka poskytne nejlepší signál/šum pro použití v SA2. Studie byla provedena ve skupinách po 10 subjektech na dávkovou kohortu a analýza podporuje použití nízké dávky 0,086 mg/kg pro SA2.

Experimenty SA2 jsou modelovány podle našich předběžných studií TS-134. SA2 bude randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem. 120 HV bude randomizováno do jednoho ze tří ketaminových ramen: nízké, střední a vysoké. Na základě SA1 bude nízká dávka 0,086 mg/kg. Střední dávka, 0,125 mg/kg, vychází z dříve publikované studie cílového zapojení mGluR2/3 a vysoká dávka se rovná 0,23 mg/kg, stejně jako ve studii FAST-PS.

V rámci každého ketaminového ramene budou subjekty randomizovány do 4 dnů TS-134 20 mg nebo placeba v poměru 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Po ambulantním screeningovém období (až 31 dnů) budou způsobilí jedinci podstupovat až 5denní hospitalizační léčebné období. Během studie podstoupí každý subjekt celkem dvě ketaminová sezení: první sezení během období screeningu a druhé sezení v den 4 období léčby, prováděné s odstupem alespoň 7 dní. Všem randomizovaným subjektům bude během studie podáván TS-134 nebo placebo denně v nasyceném stavu po dobu 4 dnů, titrováno na 20 mg během prvních 2 dnů. Stejně jako dříve bude celkový zdravotní a bezpečnostní stav subjektů potvrzen telefonickým hovorem po propuštění z Léčebného období. Primárními výsledky budou (1) suprese phBOLD odpovědi a (2) psychiatrické symptomy po 4 dnech TS-134, ve vztahu k účinkům ketaminového screeningu.

Paralelně budeme hodnotit sLASER MRS k dotazování glutamátového systému. Tato dodatečná opatření budou shromážděna na začátku, před ketaminem.

U až 1. 20 subjektů nebudeme randomizovat na nízkou dávku a subjekty dostanou pouze vysokou nebo střední dávku.