Mecanismos glutamatérgicos: Aim2

A esquizofrenia (Sz) está associada a sintomas psicóticos, como ouvir vozes e crenças paranoicas que permanecem parcial ou totalmente refratárias aos medicamentos antipsicóticos padrão para aproximadamente 2/3 dos pacientes. Abordagens glutamatérgicas alternativas para o desenvolvimento do tratamento foram propostas, mas ainda não levaram a medicamentos aprovados pela FDA. Além disso, vários medicamentos direcionados ao glutamato, como pomaglumetad (POMA), falharam em ensaios clínicos essenciais, apesar da eficácia robusta em modelos pré-clínicos. Uma grande barreira para o desenvolvimento eficaz do tratamento glutamatérgico é a ausência de medidas validadas para o envolvimento do alvo que possam identificar compostos eficazes e orientar a seleção da dose. Alvo" refere-se a um fator que uma intervenção pretende modificar, levando à melhora dos sintomas, e os biomarcadores de envolvimento do alvo são uma medida da capacidade da intervenção de "envolver" o alvo.

Como parte da recém-concluída iniciativa multicêntrica FAST-PS do NIMH e um projeto paralelo patrocinado pela indústria, avaliamos o farmacoBOLD induzido por cetamina (phBOLD) em voluntários saudáveis ​​(HV) como um potencial biomarcador de engajamento alvo para o desenvolvimento de glutamato metabotrópico (mGluR2/3) agonistas, como um prelúdio para estudos planejados em Sz. A imagem BOLD mede indiretamente a energia do cérebro, como um proxy para o envolvimento do alvo de glutamato.

A estrutura do financiamento da subvenção R01 deste protocolo foi dividida em três estudos, objetivo específico (SA) 1, 2 e 3. No FAST-PS, uma alta dose de cetamina (0,23 mg/kg) foi usada para produzir efeitos farmacológicos robustos.

Sob SA1, que foi conduzido sob IRB 8063, esta dose foi titulada para baixo em duas sessões de phBOLD em HV, a fim de determinar a dose mais baixa de cetamina que ainda produz uma resposta de phBOLD de Cohen d≥1,5, hipotetizando que esta dose forneceria o melhor relação sinal/ruído para uso em SA2. O estudo foi conduzido em grupos de 10 indivíduos por coorte de dose, e a análise suporta o uso de uma dose baixa de 0,086 mg/kg para SA2.

Os experimentos SA2 são modelados após nossos estudos TS-134 preliminares. O SA2 será randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. 120 HV serão randomizados para um dos três braços de cetamina: baixo, médio e alto. Com base no SA1, a dose baixa será de 0,086 mg/kg. A dose média, 0,125 mg/kg, é baseada no estudo de envolvimento do alvo mGluR2/3 publicado anteriormente e a dose alta é igual a 0,23 mg/kg, a mesma do estudo FAST-PS.

Dentro de cada braço de cetamina, os indivíduos serão randomizados para 4 dias de TS-134 20 mg ou placebo em uma proporção de 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Após um período de triagem ambulatorial (até 31 dias), os indivíduos elegíveis passarão por um período de tratamento hospitalar de até 5 dias. Durante o estudo, cada sujeito passará por um total de duas sessões de cetamina: uma primeira sessão durante o Período de Triagem e uma segunda sessão no Dia 4 do Período de Tratamento, realizadas com pelo menos 7 dias de intervalo. Todos os indivíduos randomizados receberão TS-134 ou placebo diariamente em um estado alimentado por 4 dias durante o estudo, titulado para 20 mg durante os primeiros 2 dias. Como antes, o estado geral de saúde e segurança dos participantes será confirmado por um telefonema após a alta do Período de Tratamento. Os resultados primários serão (1) supressão da resposta phBOLD e (2) sintomas psiquiátricos após 4 dias de TS-134, em relação aos efeitos da sessão de triagem de cetamina.

Paralelamente, avaliaremos o sLASER MRS para interrogar o sistema glutamato. Essas medidas adicionais serão coletadas na linha de base, antes da cetamina.

Para até os primeiros 20 indivíduos, não iremos randomizar para dose baixa, e os indivíduos receberão apenas dose alta ou média.