Glutamatergiske mekanismer: Mål 2

Schizofreni (Sz) er assosiert med psykotiske symptomer, slik som å høre stemmer og paranoide oppfatninger som forblir delvis eller fullstendig refraktære til standard antipsykotiske medisiner for ~2/3 av pasientene. Alternative, glutamatergiske tilnærminger for behandlingsutvikling har blitt foreslått, men har ennå ikke ført til FDA-godkjente medisiner. Dessuten har flere glutamatmålrettede medisiner, som pomaglumetad (POMA), mislyktes i sentrale kliniske studier til tross for robust effektivitet i prekliniske modeller. En stor barriere for effektiv glutamatergisk behandlingsutvikling er fraværet av validerte tiltak for målengasjement som kan identifisere effektive forbindelser og veilede dosevalg. Target" refererer til en faktor som en intervensjon er ment å modifisere, noe som fører til forbedring av symptomer, og target-engasjement-biomarkører er et mål på intervensjonens evne til å "engasjere" målet.

Som en del av det nylig fullførte NIMH multisenter FAST-PS-initiativet og et parallelt industrisponset prosjekt, evaluerte vi ketamin-indusert farmakoBOLD (phBOLD) hos friske frivillige (HV) som en potensiell målengasjement-biomarkør for utvikling av metabotropisk glutamat (mGluR2/3) agonister, som et forspill til planlagte studier i Sz. BOLD bildebehandling måler indirekte hjerneenergi, som en proxy for glutamatmålengasjement.

Strukturen til R01-tilskuddet som finansierte denne protokollen ble delt inn i tre studier, spesifikt mål (SA) 1, 2 og 3. I FAST-PS ble en høy dose ketamin (0,23 mg/kg) brukt for å gi robuste farmakologiske effekter.

Under SA1, som ble utført under IRB 8063, ble denne dosen titrert nedover over to phBOLD-økter i HV for å bestemme den laveste dosen av ketamin som fortsatt produserer en phBOLD-respons på Cohens d≥1,5, med en hypotese om at denne dosen ville gi beste signal til støy for bruk i SA2. Studien ble utført i grupper på 10 personer per dosekohort, og analysen støtter bruk av en lav dose på 0,086 mg/kg for SA2.

SA2-eksperimenter er modellert etter våre foreløpige TS-134-studier. SA2 vil være randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert. 120 HV vil bli randomisert til en av tre ketaminarmer: lav, middels og høy. Basert på SA1 vil den lave dosen være 0,086 mg/kg. Middeldosen, 0,125 mg/kg, er basert på den tidligere publiserte mGluR2/3-målengasjementsstudien, og den høye dosen er lik 0,23 mg/kg, det samme som i FAST-PS-studien.

Innenfor hver ketaminarm vil forsøkspersoner bli randomisert til 4 dager med TS-134 20 mg eller placebo i et 5:3-forhold (25 TS-134:15 placebo). Etter en poliklinisk screeningperiode (opptil 31 dager), vil kvalifiserte forsøkspersoner gjennomgå en inntil 5-dagers poliklinisk behandlingsperiode. I løpet av studien vil hvert individ gjennomgå totalt to ketaminøkter: en første økt i løpet av screeningsperioden og en andre økt på dag 4 i behandlingsperioden, utført med minst 7 dagers mellomrom. Alle randomiserte forsøkspersoner vil bli doseret med TS-134 eller placebo daglig i matet tilstand i 4 dager i løpet av studien, titrert til 20 mg i løpet av de første 2 dagene. Som tidligere vil pasienters generelle helse- og sikkerhetsstatus bli bekreftet ved en telefonsamtale etter utskrivning fra behandlingsperioden. Primære utfall vil være (1) undertrykkelse av phBOLD-responsen og (2) psykiatriske symptomer etter 4 dager med TS-134, i forhold til effektene av ketaminscreeningsøkten.

Parallelt vil vi evaluere sLASER MRS for å avhøre glutamatsystemet. Disse tilleggstiltakene vil bli samlet ved baseline, pre-ketamin.

For inntil de 1. 20 forsøkspersonene vil vi ikke randomisere til lav dose, og forsøkspersoner vil kun få enten høy eller middels dose.