Glutamatergiset mekanismit: Tavoite2

Skitsofrenia (Sz) liittyy psykoottisiin oireisiin, kuten äänien kuulemiseen ja vainoharhaisiin uskomuksiin, jotka pysyvät osittain tai täysin vastustuskykyisinä tavanomaisille antipsykoottisille lääkkeille ~ 2/3 potilaista. Vaihtoehtoisia, glutamatergisiä lähestymistapoja hoidon kehittämiseen on ehdotettu, mutta ne eivät ole vielä johtaneet FDA:n hyväksymiin lääkkeisiin. Lisäksi useat glutamaattiin kohdistetut lääkkeet, kuten pomaglumetad (POMA), ovat epäonnistuneet keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa huolimatta vahvasta tehokkuudesta prekliinisissä malleissa. Suurin este tehokkaalle glutamatergisen hoidon kehittämiselle on sellaisten validoitujen toimenpiteiden puuttuminen kohdesidonnalle, joilla voidaan tunnistaa tehokkaita yhdisteitä ja ohjata annoksen valintaa. Kohde" viittaa tekijään, jota interventiolla on tarkoitus muuttaa, mikä johtaa oireiden paranemiseen, ja kohteen sitoutumisen biomarkkerit ovat mitta intervention kyvystä "saattaa" kohde.

Osana äskettäin valmistunutta NIMH-monikeskus FAST-PS-aloitetta ja rinnakkaista teollisuuden sponsoroimaa hanketta arvioimme ketamiinin aiheuttaman farmakoBOLD:n (phBOLD) terveillä vapaaehtoisilla (HV) mahdollisena biomarkkerina metabotrooppisen glutamaatin (mGluR2/3) kehittämiseen. agonisteja, alkusoittona suunnitelluille tutkimuksille Sz. BOLD-kuvantaminen mittaa epäsuorasti aivoenergiaa glutamaattikohteen sitoutumisen välityspalvelimena.

Tämän protokollan R01-apuraharahoituksen rakenne jaettiin kolmeen tutkimukseen, erityistavoite (SA) 1, 2 ja 3. FAST-PS:ssä käytettiin suurta annosta ketamiinia (0,23 mg/kg) voimakkaiden farmakologisten vaikutusten aikaansaamiseksi.

SA1:ssä, joka suoritettiin IRB 8063:lla, tätä annosta titrattiin alaspäin kahdessa phBOLD-istunnossa HV:ssä, jotta määritettiin pienin ketamiiniannos, joka edelleen tuottaa phBOLD-vasteen Cohenin d≥1,5:lle, olettaen, että tämä annos antaisi paras signaali-kohina käytettäväksi SA2:ssa. Tutkimus suoritettiin ryhmissä, joissa oli 10 henkilöä annoskohorttia kohden, ja analyysi tukee alhaisen 0,086 mg/kg annoksen käyttöä SA2:lle.

SA2-kokeet on mallinnettu alustavien TS-134-tutkimustemme perusteella. SA2 on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu. 120 HV satunnaistetaan johonkin kolmesta ketamiinihaaroista: matala, keskitaso ja korkea. SA1:een perustuen pieni annos on 0,086 mg/kg. Keskimääräinen annos, 0,125 mg/kg, perustuu aiemmin julkaistuun mGluR2/3-kohdetutkimukseen ja suuri annos on 0,23 mg/kg, sama kuin FAST-PS-tutkimuksessa.

Kussakin ketamiinihaarassa koehenkilöt satunnaistetaan saamaan 4 päivää TS-134 20 mg tai lumelääkettä suhteessa 5:3 (25 TS-134:15 lumelääke). Avohoidon seulontajakson (enintään 31 päivää) jälkeen kelpoisille koehenkilöille suoritetaan enintään 5 päivän laitoshoitojakso. Tutkimuksen aikana jokainen koehenkilö käy läpi yhteensä kaksi ketamiinihoitokertaa: ensimmäinen seulontajakson aikana ja toinen hoitojakson päivänä 4, jotka suoritetaan vähintään 7 päivän välein. Kaikille satunnaistetuille koehenkilöille annostellaan TS-134:ää tai lumelääkettä päivittäin ruokailutilassa 4 päivän ajan tutkimuksen aikana, titrataan 20 mg:aan kahden ensimmäisen päivän aikana. Kuten ennenkin, koehenkilöiden yleinen terveys- ja turvallisuustila varmistetaan puhelimitse hoitojaksolta kotiutumisen jälkeen. Ensisijaiset tulokset ovat (1) phBOLD-vasteen suppressio ja (2) psykiatriset oireet 4 päivän TS-134:n jälkeen suhteessa ketamiiniseulontaistunnon vaikutuksiin.

Samanaikaisesti arvioimme sLASER MRS:ää glutamaattijärjestelmän tutkimiseksi. Nämä lisätoimenpiteet kerätään lähtötilanteessa ennen ketamiinia.

Enintään 1. 20 koehenkilöä emme satunnaista pieneen annokseen, ja koehenkilöt saavat vain joko suuren tai keskisuuren annoksen.