Glutamatergiske mekanismer: Mål 2

Skizofreni (Sz) er forbundet med psykotiske symptomer, såsom at høre stemmer og paranoide overbevisninger, der forbliver delvist eller fuldstændigt refraktære over for standard antipsykotisk medicin for ~2/3 af patienterne. Alternative, glutamaterge tilgange til behandlingsudvikling er blevet foreslået, men har endnu ikke ført til FDA-godkendte medicin. Desuden har adskillige glutamat-målrettede lægemidler, såsom pomaglumetad (POMA), fejlet i pivotale kliniske forsøg på trods af robust effektivitet i prækliniske modeller. En væsentlig barriere for effektiv udvikling af glutamatergisk behandling er fraværet af validerede foranstaltninger for målinddragelse, der kan identificere effektive forbindelser og vejlede dosisvalg. Target" refererer til en faktor, som en intervention er beregnet til at ændre, hvilket fører til forbedring af symptomer, og target engagement biomarkører er et mål for interventionens evne til at "engagere" målet.

Som en del af det nyligt afsluttede NIMH multicenter FAST-PS-initiativ og et parallelt industrisponsoreret projekt, evaluerede vi ketamin-induceret pharmacoBOLD (phBOLD) hos raske frivillige (HV) som en potentiel målengagement-biomarkør for udvikling af metabotropisk glutamat (mGluR2/3) agonister, som optakt til planlagte studier i Sz. BOLD billeddannelse måler indirekte hjerneenergi som en proxy for glutamatmålengagement.

Strukturen af ​​R01-tilskuddet, der finansierede denne protokol, blev opdelt i tre undersøgelser, specifikt mål (SA) 1, 2 og 3. I FAST-PS blev en høj dosis ketamin (0,23 mg/kg) brugt for at frembringe robuste farmakologiske effekter.

Under SA1, som blev udført under IRB 8063, blev denne dosis titreret nedad over to phBOLD-sessioner i HV for at bestemme den laveste dosis ketamin, der stadig producerer et phBOLD-respons på Cohens d≥1,5, idet man antager, at denne dosis ville give bedste signal til støj til brug i SA2. Undersøgelsen blev udført i grupper på 10 forsøgspersoner pr. dosiskohorte, og analysen understøtter brugen af ​​en lav dosis på 0,086 mg/kg for SA2.

SA2-eksperimenter er modelleret efter vores foreløbige TS-134-undersøgelser. SA2 vil være randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret. 120 HV vil blive randomiseret til en af ​​tre ketaminarme: lav, medium og høj. Baseret på SA1 vil den lave dosis være 0,086 mg/kg. Den mellemste dosis, 0,125 mg/kg, er baseret på det tidligere publicerede mGluR2/3 target engagement studie, og den høje dosis er lig med 0,23 mg/kg, det samme som i FAST-PS studiet.

Inden for hver ketaminarm vil forsøgspersoner blive randomiseret til 4 dage med TS-134 20 mg eller placebo i et 5:3-forhold (25 TS-134:15 placebo). Efter en ambulant screeningsperiode (op til 31 dage) vil berettigede forsøgspersoner gennemgå en op til 5 dages indlæggelsesbehandlingsperiode. I løbet af undersøgelsen vil hvert individ gennemgå i alt to ketaminsessioner: en første session i screeningsperioden og en anden session på dag 4 i behandlingsperioden, udført med mindst 7 dages mellemrum. Alle randomiserede forsøgspersoner vil blive doseret med TS-134 eller placebo dagligt i fødetilstand i 4 dage i løbet af undersøgelsen, titreret til 20 mg i løbet af de første 2 dage. Som tidligere vil forsøgspersoners generelle sundheds- og sikkerhedsstatus blive bekræftet ved et telefonopkald efter udskrivning fra Behandlingsperioden. Primære resultater vil være (1) undertrykkelse af phBOLD-responset og (2) psykiatriske symptomer efter 4 dage med TS-134, i forhold til effekter af ketaminscreeningssessioner.

Parallelt hermed vil vi evaluere sLASER MRS for at udspørge glutamatsystemet. Disse yderligere foranstaltninger vil blive indsamlet ved baseline, præ-ketamin.

For op til de 1. 20 forsøgspersoner vil vi ikke randomisere til lav dosis, og forsøgspersoner vil kun modtage enten høj eller medium dosis.