Mecanismos glutamatérgicos: Aim2

La esquizofrenia (Sz) se asocia con síntomas psicóticos, como escuchar voces y creencias paranoicas que siguen siendo parcial o totalmente refractarias a los medicamentos antipsicóticos estándar en ~2/3 de los pacientes. Se han propuesto enfoques glutamatérgicos alternativos para el desarrollo de tratamientos, pero aún no han dado lugar a medicamentos aprobados por la FDA. Además, varios medicamentos dirigidos al glutamato, como la pomaglumetad (POMA), han fallado en ensayos clínicos fundamentales a pesar de su sólida eficacia en los modelos preclínicos. Una barrera importante para el desarrollo de tratamientos glutamatérgicos efectivos es la ausencia de medidas validadas para el compromiso de objetivos que puedan identificar compuestos efectivos y guiar la selección de dosis. "Objetivo" se refiere a un factor que se pretende modificar con una intervención, lo que conduce a una mejora en los síntomas, y los biomarcadores de compromiso del objetivo son una medida de la capacidad de la intervención para "involucrar" al objetivo.

Como parte de la iniciativa multicéntrica FAST-PS del NIMH recientemente completada y de un proyecto paralelo patrocinado por la industria, evaluamos pharmacoBOLD inducido por ketamina (phBOLD) en voluntarios sanos (HV) como un posible biomarcador de compromiso objetivo para el desarrollo de glutamato metabotrópico (mGluR2/3) agonistas, como preludio de los estudios planificados en Sz. Las imágenes BOLD miden indirectamente la energía cerebral, como un indicador del compromiso del objetivo del glutamato.

La estructura de la subvención R01 que financia este protocolo se dividió en tres estudios, objetivo específico (SA) 1, 2 y 3. En FAST-PS, se utilizó una dosis alta de ketamina (0,23 mg/kg) para producir efectos farmacológicos sólidos.

Bajo SA1, que se llevó a cabo bajo IRB 8063, esta dosis se ajustó hacia abajo en dos sesiones de phBOLD en HV para determinar la dosis más baja de ketamina que todavía produce una respuesta de phBOLD de d≥1.5 de Cohen, con la hipótesis de que esta dosis proporcionaría la mejor señal a ruido para uso en SA2. El estudio se realizó en grupos de 10 sujetos por cohorte de dosis y el análisis respalda el uso de una dosis baja de 0,086 mg/kg para SA2.

Los experimentos de SA2 se modelan a partir de nuestros estudios preliminares de TS-134. SA2 será aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. 120 HV se asignarán aleatoriamente a uno de los tres brazos de ketamina: bajo, medio y alto. Según SA1, la dosis baja será de 0,086 mg/kg. La dosis media, 0,125 mg/kg, se basa en el estudio de participación diana mGluR2/3 publicado anteriormente y la dosis alta es igual a 0,23 mg/kg, igual que en el estudio FAST-PS.

Dentro de cada brazo de ketamina, los sujetos serán asignados al azar a 4 días de TS-134 20 mg o placebo en una proporción de 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Después de un Período de selección para pacientes ambulatorios (hasta 31 días), los sujetos elegibles se someterán a un Período de tratamiento para pacientes hospitalizados de hasta 5 días. Durante el estudio, cada sujeto se someterá a un total de dos sesiones de ketamina: una primera sesión durante el Período de selección y una segunda sesión el Día 4 del Período de tratamiento, realizadas con al menos 7 días de diferencia. Todos los sujetos aleatorizados recibirán una dosis diaria de TS-134 o placebo en un estado de alimentación durante 4 días durante el estudio, ajustado a 20 mg durante los primeros 2 días. Como antes, el estado general de salud y seguridad de los sujetos se confirmará mediante una llamada telefónica después del alta del Período de tratamiento. Los resultados primarios serán (1) la supresión de la respuesta phBOLD y (2) los síntomas psiquiátricos después de 4 días de TS-134, en relación con los efectos de la sesión de detección de ketamina.

Paralelamente, evaluaremos sLASER MRS para interrogar al sistema de glutamato. Estas medidas adicionales se recopilarán al inicio, antes de la ketamina.

Hasta los primeros 20 sujetos, no aleatorizaremos a una dosis baja, y los sujetos solo recibirán una dosis alta o media.