Glutamatergiska mekanismer: Mål 2

Schizofreni (Sz) är associerad med psykotiska symtom, såsom att höra röster och paranoida föreställningar som förblir delvis eller helt refraktära mot vanliga antipsykotiska läkemedel för ~2/3 av patienterna. Alternativa, glutamaterga metoder för behandlingsutveckling har föreslagits men har ännu inte lett till FDA-godkända mediciner. Dessutom har flera glutamatinriktade mediciner, såsom pomaglumetad (POMA), misslyckats i centrala kliniska prövningar trots robust effektivitet i prekliniska modeller. En stor barriär för effektiv utveckling av glutamatergisk behandling är frånvaron av validerade åtgärder för målengagemang som kan identifiera effektiva föreningar och vägleda dosval. Target" hänvisar till en faktor som en intervention är avsedd att modifiera, vilket leder till förbättring av symtomen, och målengagemangsbiomarkörer är ett mått på interventionens förmåga att "engagera" målet.

Som en del av det nyligen avslutade NIMH multicenter FAST-PS-initiativet och ett parallellt industrisponsrat projekt, utvärderade vi ketamin-inducerad pharmacoBOLD (phBOLD) hos friska frivilliga (HV) som en potentiell biomarkör för målengagemang för utveckling av metabotropiskt glutamat (mGluR2/3) agonister, som ett förspel till planerade studier i Sz. BOLD avbildning mäter indirekt hjärnenergi, som en proxy för glutamatmålengagemang.

Strukturen för R01-bidraget som finansierade detta protokoll delades upp i tre studier, specifikt mål (SA) 1, 2 och 3. I FAST-PS användes en hög dos ketamin (0,23 mg/kg) för att ge robusta farmakologiska effekter.

Under SA1, som utfördes under IRB 8063, titrerades denna dos nedåt över två phBOLD-sessioner i HV för att bestämma den lägsta dosen av ketamin som fortfarande ger ett phBOLD-svar av Cohens d≥1,5, med en hypotes om att denna dos skulle ge bästa signal till brus för användning i SA2. Studien genomfördes i grupper om 10 försökspersoner per doskohort, och analysen stöder användning av en låg dos på 0,086 mg/kg för SA2.

SA2-experiment är modellerade efter våra preliminära TS-134-studier. SA2 kommer att vara randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. 120 HV kommer att randomiseras till en av tre ketaminarmar: låg, medium och hög. Baserat på SA1 blir den låga dosen 0,086 mg/kg. Medeldosen, 0,125 mg/kg, är baserad på den tidigare publicerade mGluR2/3-målengagemangsstudien och den höga dosen är lika med 0,23 mg/kg, samma som i FAST-PS-studien.

Inom varje ketaminarm kommer försökspersonerna att randomiseras till 4 dagars TS-134 20 mg eller placebo i förhållandet 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Efter en poliklinisk screeningperiod (upp till 31 dagar) kommer berättigade försökspersoner att genomgå en slutenvårdsperiod på upp till 5 dagar. Under studien kommer varje patient att genomgå totalt två ketaminsessioner: en första session under screeningperioden och en andra session på dag 4 av behandlingsperioden, genomförd med minst 7 dagars mellanrum. Alla randomiserade försökspersoner kommer att doseras med TS-134 eller placebo dagligen i mattillstånd under 4 dagar under studien, titrerad till 20 mg under de första 2 dagarna. Som tidigare kommer patientens allmänna hälso- och säkerhetsstatus att bekräftas genom ett telefonsamtal efter utskrivning från behandlingsperioden. Primära resultat kommer att vara (1) undertryckande av phBOLD-svaret och (2) psykiatriska symtom efter 4 dagar med TS-134, i förhållande till effekterna av ketaminscreening.

Parallellt kommer vi att utvärdera sLASER MRS för att förhöra glutamatsystemet. Dessa ytterligare åtgärder kommer att samlas in vid baslinjen, pre-ketamin.

För upp till de 1:a 20 försökspersonerna kommer vi inte att randomisera till låg dos, och försökspersoner kommer endast att få antingen hög eller medelhög dos.