Glutamaterge mechanismen: Aim2

Schizofrenie (Sz) wordt geassocieerd met psychotische symptomen, zoals het horen van stemmen en paranoïde overtuigingen die gedeeltelijk of volledig ongevoelig blijven voor standaard antipsychotica voor ~ 2/3 van de patiënten. Alternatieve, glutamaterge benaderingen voor de ontwikkeling van behandelingen zijn voorgesteld, maar hebben nog niet geleid tot door de FDA goedgekeurde medicijnen. Bovendien hebben verschillende op glutamaat gerichte medicijnen, zoals pomaglumetad (POMA), gefaald in cruciale klinische onderzoeken, ondanks robuuste effectiviteit in preklinische modellen. Een belangrijke belemmering voor de ontwikkeling van een effectieve glutamaterge behandeling is de afwezigheid van gevalideerde maatregelen voor doelbetrokkenheid die effectieve verbindingen kunnen identificeren en dosisselectie kunnen begeleiden. Doel" verwijst naar een factor die een interventie moet wijzigen, wat leidt tot verbetering van de symptomen, en biomarkers voor doelbetrokkenheid zijn een maatstaf voor het vermogen van de interventie om het doelwit te "betrekken".

Als onderdeel van het onlangs voltooide NIMH multicenter FAST-PS-initiatief en een parallel door de industrie gesponsord project, evalueerden we door ketamine geïnduceerde pharmacoBOLD (phBOLD) bij gezonde vrijwilligers (HV) als een potentiële biomarker voor doelbetrokkenheid voor de ontwikkeling van metabotroop glutamaat (mGluR2/3) agonisten, als opmaat voor geplande studies in Sz. BOLD-beeldvorming meet indirect de hersenenergie, als een proxy voor betrokkenheid van glutamaatdoelen.

De structuur van de R01-subsidie ​​ter financiering van dit protocol was opgesplitst in drie onderzoeken, specifiek doel (SA) 1, 2 en 3. In FAST-PS werd een hoge dosis ketamine (0,23 mg/kg) gebruikt om robuuste farmacologische effecten te produceren.

Onder SA1, die werd uitgevoerd onder IRB 8063, werd deze dosis naar beneden getitreerd over twee phBOLD-sessies in HV om de laagste dosis ketamine te bepalen die nog steeds een phBOLD-respons van Cohen's d≥1.5 produceert, in de hypothese dat deze dosis de beste signaal-ruisverhouding voor gebruik in SA2. Het onderzoek werd uitgevoerd in groepen van 10 proefpersonen per dosiscohort en de analyse ondersteunt het gebruik van een lage dosis van 0,086 mg/kg voor SA2.

SA2-experimenten zijn gemodelleerd naar onze voorlopige TS-134-onderzoeken. SA2 zal gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd zijn. 120 HV wordt gerandomiseerd naar een van de drie ketamine-armen: laag, gemiddeld en hoog. Op basis van SA1 zal de lage dosis 0,086 mg/kg zijn. De gemiddelde dosis, 0,125 mg/kg, is gebaseerd op de eerder gepubliceerde mGluR2/3 target engagement studie en de hoge dosis is gelijk aan 0,23 mg/kg, hetzelfde als in de FAST-PS studie.

Binnen elke ketaminearm worden proefpersonen gerandomiseerd naar 4 dagen TS-134 20 mg of placebo in een verhouding van 5:3 (25 TS-134:15 placebo). Na een poliklinische screeningperiode (maximaal 31 dagen) ondergaan in aanmerking komende proefpersonen een klinische behandelingsperiode van maximaal 5 dagen. Tijdens het onderzoek ondergaat elke proefpersoon in totaal twee ketaminesessies: een eerste sessie tijdens de screeningperiode en een tweede sessie op dag 4 van de behandelingsperiode, met een tussenpoos van ten minste 7 dagen. Alle gerandomiseerde proefpersonen zullen tijdens de studie gedurende 4 dagen dagelijks in gevoede toestand TS-134 of placebo krijgen, getitreerd tot 20 mg gedurende de eerste 2 dagen. Net als voorheen zal de algemene gezondheids- en veiligheidsstatus van proefpersonen worden bevestigd door middel van een telefoontje na ontslag uit de behandelingsperiode. Primaire uitkomsten zijn (1) onderdrukking van de phBOLD-respons en (2) psychiatrische symptomen na 4 dagen TS-134, in verhouding tot de effecten van de ketamine-screeningsessie.

Tegelijkertijd zullen we sLASER MRS evalueren om het glutamaatsysteem te ondervragen. Deze aanvullende maatregelen worden verzameld bij baseline, pre-ketamine.

Voor maximaal de 1e 20 proefpersonen zullen we niet randomiseren naar een lage dosis, en proefpersonen zullen alleen een hoge of gemiddelde dosis krijgen.