グルタミン酸作動性メカニズム: Aim2

統合失調症 (Sz) は、患者の 2/3 の標準的な抗精神病薬に対して部分的または完全に難治性のままである聴覚障害や妄想的信念などの精神病症状に関連しています。 治療法開発のための代替のグルタミン酸作動性アプローチが提案されていますが、FDA 承認の医薬品にはまだ至っていません。 さらに、ポマグルメタッド (POMA) などのいくつかのグルタミン酸を標的とする医薬品は、前臨床モデルでの強力な有効性にもかかわらず、重要な臨床試験で失敗しています。 効果的なグルタミン酸作動性治療の開発に対する主な障壁は、効果的な化合物を特定し、用量選択を導くことができる、ターゲットエンゲージメントの検証済みの手段がないことです。 ターゲット」とは、介入が修正することを意図しており、症状の改善につながる要因を指し、ターゲット エンゲージメント バイオマーカーは、介入がターゲットに「関与」する能力の尺度です。

最近完了した NIMH 多施設 FAST-PS イニシアチブおよび業界が後援する並行プロジェクトの一環として、メタボトロピック グルタミン酸 (mGluR2/3) の開発のための潜在的なターゲット エンゲージメント バイオマーカーとして、健康なボランティア (HV) におけるケタミン誘発性 pharmacoBOLD (phBOLD) を評価しました。アゴニスト、Sz で計画された研究への前奏曲として。 BOLD イメージングは​​、グルタミン酸ターゲット エンゲージメントの代理として、脳のエネルギーを間接的に測定します。

このプロトコルに資金を提供するR01助成金の構造は、特定の目的（SA）1、2、および3の3つの研究に分割されました。 FAST-PS では、強力な薬理効果を生み出すために、高用量のケタミン (0.23 mg/kg) が使用されました。

IRB 8063 の下で実施された SA1 の下で、コーエンの d≥1.5 の phBOLD 応答を依然として生成するケタミンの最低用量を決定するために、HV での 2 つの phBOLD セッションにわたってこの用量を下方調整し、この用量がSA2 での使用に最適な S/N 比。 この研究は、用量コホートあたり 10 人の被験者のグループで実施され、分析は、SA2 に 0.086 mg/kg の低用量を使用することを支持しています。

SA2 実験は、予備的な TS-134 研究をモデルにしています。 SA2 は無作為化、二重盲検、プラセボ対照となります。 120 HV は、低、中、高の 3 つのケタミン アームのいずれかにランダム化されます。 SA1 に基づくと、低用量は 0.086 mg/kg になります。 中用量の 0.125 mg/kg は、以前に公開された mGluR2/3 ターゲット エンゲージメント研究に基づいており、高用量は FAST-PS 研究と同じ 0.23 mg/kg に相当します。

各ケタミンアーム内で、被験者は5：3の比率（25 TS-134：15プラセボ）で4日間のTS-134 20 mgまたはプラセボに無作為化されます。 外来スクリーニング期間（最大31日）の後、適格な被験者は最大5日間の入院治療期間を受けます。 研究中、各被験者は合計2回のケタミンセッションを受けます。スクリーニング期間中の最初のセッションと、治療期間の4日目の2回目のセッションで、少なくとも7日間隔で実施されます。 無作為化されたすべての被験者に、研究中の4日間、摂食状態でTS-134またはプラセボを毎日投与し、最初の2日間で20 mgに滴定します。 以前と同様に、被験者の一般的な健康と安全の状態は、治療期間からの退院後に電話で確認されます。 主な結果は、(1) phBOLD 応答の抑制、および (2) TS-134 の 4 日間後の精神症状であり、ケタミン スクリーニング セッションの効果と比較されます。

並行して、sLASER MRS を評価してグルタミン酸システムを調べます。 これらの追加の措置は、ベースライン、プレケタミンで収集されます。

最初の 20 人の被験者までは、低用量に無作為化せず、被験者は高用量または中用量のいずれかのみを受け取ります。