사전 치료된 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2+ 유방암 환자에서 투카티닙과 에리불린 및 트라스투주맙 병용의 안전성, 내약성 및 항종양 활성에 대한 제2상 연구

포함 기준:

• 1. HER2+가 in situ hybridization(ISH) 또는 형광 in situ hybridization(FISH) 또는 면역조직화학(IHC)으로 정의되는 조직학적으로 확인된 HER2+ 유방 암종 2. 이전에 트라스투주맙 및 탁산으로 전이성 환경에서 치료를 받았거나 보조제 또는 신보조제 환경에서 탁센을 투여받은 6개월 또는 사용에 대한 금기 사항이 있는 경우. 이전 trastuzumab deruxtecan, capecitabine 또는 T-DM1은 허용되지만 필수는 아닙니다. 사전 투카티닙 요법이 허용됩니다.

  3. 마지막 전신 요법(현장 조사관에 의해 확인됨) 후 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 진행이 있거나 마지막 전신 요법에 내약성이 없음 4. RECIST 1.1로 평가할 수 있는 측정 가능하거나 측정 불가능한 질병이 있음 5. 18세 이상이어야 함 동의 당시 나이. 6. ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0, 1 또는 2를 갖습니다. 7. 현장 조사관의 의견에 따라 기대 수명이 최소 6개월입니다.

  8. 다음으로 정의된 적절한 간 기능을 가지고 있습니다.

  1. 총 빌리루빈 ≤1.5 X 정상 상한(ULN), 단, 알려진 길버트병 환자는 결합 빌리루빈이 ≤1.5 X ULN인 경우 등록할 수 있습니다.
  2. 트랜스아미나제[아스파르테이트 아미노전이효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소/혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(ALT/SGPT)] ≤ 2.5 X ULN(간 전이가 있는 경우 ≤ 5 X ULN) 다음에 의해 정의됨:
  1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 103/µL
  2. 혈소판 수 ≥ 100 x 103/µL; 75-100 x 103/µL의 안정적인 혈소판 수를 가진 환자는 의료 모니터의 승인을 받아 포함될 수 있습니다.
  3. 헤모글로빈 ≥ 9g/dL

  4. 연구 시작 전에 수혈을 받은 환자의 경우, 수혈 지원과 독립적으로 적절한 혈액학적 매개변수를 설정하기 위해 치료 시작 ≥ 14일 전에 수혈해야 합니다. 기관 지침에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min 또는 체중이 45kg 이하인 환자의 경우 기관 정상 한계 내의 혈청 크레아티닌, 11. 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 X ULN, INR 및 aPTT를 변경하는 것으로 알려진 약물을 사용하지 않는 한. (참고: 와파린 및 기타 쿠마린 유도체는 금지됩니다.) 12. 연구 치료의 첫 번째 투약 전 4주 이내에 기록된 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)으로 평가했을 때 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%가 있어야 합니다.

     13. 가임 여성인 경우 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 실시한 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임 가능한 가임 여성으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 있습니다. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다.

     참고: 알려진 β-HCG 분비 종양이 있는 폐경 후 환자는 β-HCG 기반 소변 또는 혈청 임신 검사가 폐경 후 상태의 정의를 충족하고 자궁 초음파 음성인 경우 위양성을 나타내는 경우 자격이 될 수 있습니다 14. 가임 여성(위에 정의된 대로)과 가임 파트너가 있는 남성은 매우 효과적인 피임 방법, 즉 일관되고 올바르게 사용할 경우 실패율이 연간 1% 미만인 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이러한 방법에는 다음이 포함됩니다: 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법(경구, 질내 또는 경피); 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임(경구, 주사 또는 이식); 링; 자궁내 호르몬 방출 시스템; 양측 난관 폐색/결찰; 정관 수술 파트너; 또는 성적 금욕. 가임 파트너가 있는 남성 환자는 장벽 피임법을 사용해야 합니다. 모든 연구 환자는 사전 동의서 서명부터 시작하여 연구 약물 또는 연구 의약품의 마지막 투여 후 7개월까지 위에서 설명한 대로 효과적인 피임법을 시행해야 합니다.

     15. 환자는 표준 표준의 일부가 아닌 연구 관련 테스트 또는 절차를 시작하기 전에 기관 검토 위원회 또는 독립 윤리 위원회(IRB/IEC)의 승인을 받은 동의 문서에 따라 서명된 정보에 입각한 동의서를 제공해야 합니다. 환자의 질병을 돌보십시오.

     16. 환자는 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.

     CNS 포함 - 조영제 뇌 자기 공명 영상(MRI) 선별 검사를 기반으로 환자는 다음 중 하나를 받아야 합니다.

     1. 뇌 전이의 증거 없음
     2. 즉각적인 국소 치료가 필요하지 않은 치료되지 않은 뇌 전이. 조영제 뇌 MRI 검사에서 치료되지 않은 CNS 병변 > 2.0cm인 환자의 경우, 등록 전에 의료 모니터와의 논의 및 승인이 필요합니다.
     3. 이전에 치료받은 뇌 전이
  1. 이전에 국소 요법으로 치료된 뇌 전이는 치료 이후 안정적이거나 이전 국소 CNS 요법 이후 진행되었을 수 있습니다.
  2. 이 연구를 위한 스크리닝 동안 수행된 조영제 뇌 MRI에서 발견된 새로 확인된 병변에 대해 CNS 국소 요법으로 치료받은 환자는 다음 기준이 모두 충족되는 경우 등록할 자격이 있을 수 있습니다.

  나. 전뇌 방사선 요법(WBRT) 이후의 시간은 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 ≥ 21일, 정위 방사선 수술(SRS) 이후의 시간은 연구 치료제의 첫 번째 투여 전의 ≥ 7일, 또는 외과적 절제 이후의 시간은 ≥ 28일, ii. RECIST 1.1로 평가할 수 있는 다른 질병 부위가 존재합니다. iii. 모든 CNS 치료에 대한 관련 기록은 표적 및 비표적 병변의 분류를 허용하기 위해 이용 가능해야 합니다.

제외 기준:

• 1. 이전에 전이성 질환으로 에리불린으로 치료받은 적이 있는 자(에리불린을 ​​21일 이하로 투여하고 질병 진행 또는 심각한 독성 이외의 이유로 중단한 경우는 제외) 2. 안트라사이클린의 다음 누적 용량에 노출된 이력:

  ㅏ. 독소루비신 > 360 mg/m2 b. 에피루비신 > 720 mg/m2 c. 미톡산트론 > 120 mg/m2 d. 이다루비신 > 90 mg/m2 마. 리포솜 독소루비신(예: Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. 트라스투주맙, 에리불린, 또는 투카티닙과 화학적 또는 생물학적으로 유사한 화합물에 대한 알레르기 반응의 병력(성공적으로 관리된 트라스투주맙에 대한 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응 제외), 또는 알려진 알레르기 연구 약물의 부형제 중 하나에 4. 전신 항암 요법(호르몬 요법 포함), 비-CNS 방사선 또는 실험적 제제로 치료를 받았거나 연구 치료의 첫 번째 용량의 ≤ 3주 또는 현재 다른 치료에 참여하고 있습니다. 중재 임상 시험. 호르몬 요법의 휴약에 대한 예외는 병용 약물이 허용되는 폐경 전 여성의 난소 억제에 사용되는 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제입니다.

  5. 다음을 제외하고 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 암 치료법과 관련된 독성이 있는 경우:

  1. 2등급 이하로 해결되어야 하는 탈모증 및 신경병증; 그리고
  2. 울혈성 심부전(CHF), 발생 시점에 중증도가 ≤ 1등급이어야 하고 완전히 해결되어야 합니다.
  3. ≤ 등급 2로 해결되어야 하는 빈혈 6. 다음과 같이 임상적으로 중요한 심폐 질환이 있는 경우:
  1. 치료가 필요한 심실 부정맥,
  2. 조절되지 않는 고혈압(지속적인 수축기 혈압 > 150mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100mmHg으로 정의됨)
  3. 증상이 있는 CHF 병력
  4. 진행성 악성종양의 합병증으로 인한 안정 시 심한 호흡곤란(CTCAE 3등급 이상)
  5. 폐쇄성 수면 무호흡증에만 산소 요법이 필요한 경우를 제외하고 보충 산소 요법이 필요한 저산소증.
  6. ECG 스크리닝에서 등급 2 이상의 QTc 연장이 존재합니다.
  7. QT 간격 또는 torsade de pointes의 약물 유발 연장을 잠재적으로 초래하는 조건:

  나. 선천적 또는 후천적 긴 QT 증후군. ii. 급사의 가족력 iii. 이전 약물 유발 QT 연장 이력 iv. QT 연장 관련 위험이 알려지고 허용되는 약물의 현재 사용(부록 H의 "허용된 협회" 열 참조) 7. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 알려진 심근 경색 또는 불안정 협심증이 있습니다.

  8. 만성 활동성 B형 간염 또는 C형 간염이 있거나 기타 알려진 만성 간 질환이 있는 경우.

  9. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 10에 대해 양성인 것으로 알려져 있습니다. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중입니다. 11. 와파린 또는 기타 쿠마린 유도체 치료가 필요한 경우(쿠마린 이외의 항응고제 사용 가능) 12. 알약을 삼킬 수 없거나 약물의 적절한 경구 흡수를 방해하는 심각한 위장 질환이 있는 경우.

  13. 억제제의 5 반감기 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 억제제를 사용하거나, 연구 치료제의 첫 투여 전 5일 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용(부록 C 및 부록 D 참조) 14. 어떤 이유로든 뇌의 조영 MRI를 받을 수 없습니다. 15. 연구자의 의견으로는 안전 또는 연구 절차 준수에 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적, 사회적 또는 심리사회적 요인이 있습니다.

  16. 전신 치료가 필요한 다른 악성 종양에 대한 연구 치료 시작 2년 이내에 증거가 있어야 합니다.

CNS 제외 - 뇌 MRI 검사에 기반하여 환자는 다음 중 어떤 것도 없어야 합니다.

1. 의료 모니터와 논의하고 등록 승인을 받지 않는 한 크기가 2.0cm를 초과하는 치료되지 않은 뇌 병변.
2. 덱사메타손(또는 이에 상응하는 것) 2mg을 초과하는 일일 총 용량으로 뇌 전이 증상을 조절하기 위한 전신 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용합니다. 그러나 만성 안정 상태의 환자는 의료 모니터의 논의 및 승인을 받을 자격이 있을 수 있습니다.
3. 크기 증가 또는 가능한 치료 관련 부종이 환자에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 병변(예: 뇌간 병변)을 포함하여 즉각적인 국소 치료가 필요하다고 생각되는 모든 뇌 병변(예: 뇌간 병변). 조영제 뇌 MRI 스크리닝으로 식별된 이러한 병변에 대해 국소 치료를 받는 환자는 여전히 CNS 포함 기준 19b에 설명된 기준에 따라 연구에 적격일 수 있습니다.
4. 잘 조절되지 않는(> 1/주) 전신 또는 복합 부분 발작이 있거나 CNS 지시 요법에도 불구하고 뇌 전이로 인해 명백한 신경학적 진행이 있는 경우