Badanie II fazy dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i działania przeciwnowotworowego tukatynibu w skojarzeniu z erybuliną i trastuzumabem u pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi HER2+ poddanym wstępnemu leczeniu

Kryteria przyjęcia:

• 1. Histologicznie potwierdzony HER2+ rak piersi, z HER2+ zdefiniowanym przez hybrydyzację in situ (ISH) lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) lub immunohistochemię (IHC) 2. Wcześniej leczona trastuzumabem i taksanem w przypadku przerzutów lub nawrót w ciągu 6 miesięcy przyjmowania taksanu w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego lub występują przeciwwskazania do ich stosowania. Wcześniejsze podanie trastuzumabu derukstekanu, kapecytabiny lub T-DM1 jest dozwolone, ale nie wymagane. Dozwolona jest wcześniejsza terapia tukatynibem.

  3. Mieć progresję nieresekcyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi po ostatniej terapii systemowej (co zostało potwierdzone przez badacza w ośrodku) lub nietolerancję ostatniej terapii systemowej. 4. Mierzyć lub niemierzyć mierzalną chorobę, którą można ocenić wg RECIST 1.1. 5. Mieć co najmniej 18 lat. roku życia w chwili wyrażenia zgody. 6. Mieć status sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 lub 2 7. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy, w opinii badacza ośrodka.

  8. Mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną w następujący sposób:

  1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi ≤1,5 ​​x GGN
  2. Transaminazy [aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa/transferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby) 9. Mieć odpowiednie wyjściowe parametry hematologiczne zgodnie z definicją:
  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 103/µl
  2. liczba płytek krwi ≥ 100 x 103/µl; pacjenci ze stabilną liczbą płytek krwi w zakresie 75-100 x 103/µL mogą być włączeni za zgodą monitora medycznego,
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl

  4. U pacjentów przetoczonych przed włączeniem do badania transfuzja musi nastąpić ≥ 14 dni przed rozpoczęciem terapii, aby uzyskać odpowiednie parametry hematologiczne niezależne od wspomagania transfuzji, 10. Mieć klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, jak obliczono zgodnie z wytycznymi instytucji lub, u pacjentów o masie ciała ≤ 45 kg, stężenie kreatyniny w surowicy w zakresie normy obowiązującej w danej placówce, 11. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i aPTT. (Uwaga: Warfaryna i inne pochodne kumaryny są zabronione.) 12. Udokumentować frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%, co oceniono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub scyntygrafii z wieloma bramkami (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

     13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.

     UWAGA: Pacjentki po menopauzie, u których rozpoznano guzy wydzielające β-HCG, mogą się kwalifikować, jeśli testy ciążowe z moczu lub surowicy z oznaczeniem β-HCG dają fałszywie dodatni wynik, jeśli spełniają definicję stanu pomenopauzalnego i mają ujemny wynik badania ultrasonograficznego macicy 14. Kobiety w wieku rozrodczym (zgodnie z powyższą definicją) i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, tj. Takie metody obejmują: złożoną (zawierającą estrogen i progestagen) hormonalną antykoncepcję związaną z hamowaniem owulacji (doustną, dopochwową lub przezskórną); progestagen – wyłącznie hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków lub w postaci implantu); urządzenie wewnątrzmaciczne; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; obustronna niedrożność/podwiązanie jajowodów; partner po wazektomii; lub abstynencji seksualnej. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję mechaniczną. Wszyscy badani pacjenci powinni stosować skuteczną antykoncepcję, jak opisano powyżej, począwszy od podpisania świadomej zgody do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub badanego produktu leczniczego.

     15. Pacjent musi przedstawić podpisaną świadomą zgodę zgodnie z dokumentem zgody, który został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną lub niezależną komisję etyczną (IRB/IEC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardu opieka nad chorobą pacjenta.

     16. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania procedur badawczych.

     Włączenie OUN — na podstawie przesiewowego rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu z kontrastem pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

     1. Brak śladów przerzutów do mózgu
     2. Nieleczone przerzuty do mózgu niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej. W przypadku pacjentów z nieleczonymi zmianami w OUN > 2,0 cm w przesiewowym MRI mózgu z kontrastem wymagana jest dyskusja i zgoda monitora medycznego przed włączeniem,
     3. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu
  1. Przerzuty do mózgu wcześniej leczone terapią miejscową mogą być stabilne od czasu leczenia lub mogły się rozwijać od czasu wcześniejszego leczenia miejscowego OUN, pod warunkiem, że w opinii badacza ośrodka nie ma klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia terapią miejscową,
  2. Pacjenci leczeni miejscową terapią OUN z powodu nowo zidentyfikowanych zmian wykrytych w MRI mózgu z kontrastem wykonanym podczas badań przesiewowych do tego badania mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  ja. Czas od radioterapii całego mózgu (WBRT) wynosi ≥ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia, czas od radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) wynosi ≥ 7 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia lub czas od resekcji chirurgicznej wynosi ≥ 28 dni, II. Obecne są inne miejsca choroby, które można ocenić według RECIST 1.1, iii. Aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych, muszą być dostępne odpowiednie zapisy każdego leczenia OUN

Kryteria wyłączenia:

• 1. Byli wcześniej leczeni erybuliną z powodu choroby przerzutowej (z wyjątkiem przypadków, gdy erybulinę podawano przez ≤ 21 dni i przerwano ją z powodów innych niż postęp choroby lub ciężka toksyczność) 2. Narażenie na następujące skumulowane dawki antracyklin w wywiadzie:

  a. Doksorubicyna > 360 mg/m2 b. epirubicyna > 720 mg/m2 c. Mitoksantron > 120 mg/m2 d. Idarubicyna > 90 mg/m2 e. Doksorubicyna liposomalna (np. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Reakcje alergiczne na trastuzumab, erybulinę lub związki chemicznie lub biologicznie podobne do tukatynibu w wywiadzie, z wyjątkiem reakcji stopnia 1. lub 2. związanych z infuzją trastuzumabu, które udało się opanować, lub znanej alergii jednej ze substancji pomocniczych w badanym leku 4. Otrzymali leczenie jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową (w tym terapią hormonalną), promieniowaniem niezwiązanym z ośrodkowym układem nerwowym lub środkiem eksperymentalnym ≤ 3 tygodnie pierwszej dawki badanego leku lub obecnie uczestniczą w innym interwencyjne badanie kliniczne. Wyjątkiem od wymywania terapii hormonalnych są agoniści hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) stosowane w supresji czynności jajników u kobiet przed menopauzą, które są dopuszczone do jednoczesnego stosowania.

  5. Mieć jakąkolwiek toksyczność związaną z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami:

  1. łysienie i neuropatia, które musiały ustąpić do stopnia ≤ 2.; oraz
  2. zastoinowa niewydolność serca (CHF), która w momencie wystąpienia musiała mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić.
  3. niedokrwistość, która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2. 6. Masz klinicznie istotną chorobę sercowo-płucną, taką jak:
  1. komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii,
  2. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych)
  3. jakakolwiek historia objawowej CHF
  4. ciężka duszność spoczynkowa (stopień 3. lub wyższy wg CTCAE) spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej
  5. niedotlenienie wymagające dodatkowej tlenoterapii, z wyjątkiem sytuacji, gdy tlenoterapia jest potrzebna tylko w przypadku obturacyjnego bezdechu sennego.
  6. Obecność wydłużenia odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego w badaniu przesiewowym EKG.
  7. stany potencjalnie powodujące polekowe wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes:

  ja. Wrodzony lub nabyty zespół długiego QT. II. Historia rodziny nagłej śmierci iii. Historia wcześniejszego wydłużenia odstępu QT wywołanego lekiem iv. Obecne stosowanie leków o znanym i zaakceptowanym ryzyku wydłużenia odstępu QT (patrz wiersz „Zaakceptowane powiązania” w Załączniku H) 7. Mieć rozpoznany zawał mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicę bolesną w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  8. Chorujesz na przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C lub masz inną znaną przewlekłą chorobę wątroby.

  9. Wiadomo, że są pozytywne w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 10. Jesteś w ciąży, karmisz piersią lub planujesz ciążę. 11. Wymagają leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny (antykoagulanty inne niż kumaryna są dozwolone) 12. Mają niezdolność do połykania tabletek lub poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która uniemożliwia odpowiednie doustne wchłanianie leków.

  13. Zastosowanie silnego inhibitora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 okresów półtrwania inhibitora lub zastosowanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku (patrz Załącznik C i Załącznik D) 14. Niezdolny z jakiegokolwiek powodu do poddania się MRI mózgu z kontrastem. 15. Mają jakiekolwiek inne czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania.

  16. Mieć dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego.

Wykluczenie OUN — na podstawie przesiewowego MRI mózgu pacjenci nie mogą mieć żadnego z poniższych:

1. Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości > 2,0 cm, o ile nie zostały omówione z monitorem medycznym i wydana zgoda na włączenie do badania.
2. Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w całkowitej dawce dobowej > 2 mg deksametazonu (lub równoważnej). Jednak pacjenci przewlekle stajni mogą być kwalifikowani po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego.
3. Wszelkie zmiany w mózgu, które wymagają natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (między innymi) zmiany w miejscach anatomicznych, których powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem może stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. zmiany w pniu mózgu). Pacjenci poddawani leczeniu miejscowemu z powodu takich zmian stwierdzonych za pomocą przesiewowego rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem mogą nadal kwalifikować się do badania w oparciu o kryteria opisane w kryteriach włączenia do OUN 19b.
4. Słabo kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub progresja neurologiczna z powodu przerzutów do mózgu pomimo terapii ukierunkowanej na OUN