Un estudio de fase II de la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral de tucatinib en combinación con eribulina y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico o localmente avanzado no resecable pretratado

Criterios de inclusión:

• 1. Carcinoma de mama HER2+ confirmado histológicamente, con HER2+ definido por hibridación in situ (ISH) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o inmunohistoquímica (IHC) 2. Haber recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano en el entorno metastásico o ha recidivado dentro de 6 meses de recibir un taxano en régimen adyuvante o neoadyuvante, o tener una contraindicación para su uso. Se permite pero no se requiere trastuzumab deruxtecan, capecitabina o T-DM1 previos. Se permite el tratamiento previo con tucatinib.

  3. Tener progresión de cáncer de mama no resecable localmente avanzado o metastásico después de la última terapia sistémica (según lo confirmado por el investigador del sitio), o ser intolerante a la última terapia sistémica 4. Tener enfermedad medible o no medible evaluable por RECIST 1.1 5. Tener al menos 18 años años de edad en el momento del consentimiento. 6. Tener el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) 0, 1 o 2 7. Tener una expectativa de vida de al menos 6 meses, según la opinión del investigador del sitio.

  8. Tener una función hepática adecuada definida por lo siguiente:

  1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN), excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada es ≤1,5 ​​X ULN
  2. Transaminasas [aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN si hay metástasis hepáticas) 9. Tener parámetros hematológicos basales adecuados Según lo definido por:
  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 103/µL; se pueden incluir pacientes con un recuento de plaquetas estable de 75 a 100 x 103/µl con la aprobación del monitor médico,
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL

  4. En pacientes transfundidos antes del ingreso al estudio, la transfusión debe ser ≥ 14 días antes del inicio de la terapia para establecer parámetros hematológicos adecuados independientes del apoyo transfusional, 10. Tener una depuración de creatinina ≥ 50 ml/min según lo calculado según las pautas institucionales o, en pacientes de ≤ 45 kg de peso, una creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales, 11. Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y el aPTT. (Nota: la warfarina y otros derivados de la cumarina están prohibidos). 12. Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) documentado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

     13 Si es mujer en edad fértil, debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

     NOTA: Las pacientes posmenopáusicas con tumores secretores de β-HCG conocidos pueden ser elegibles cuando las pruebas de embarazo basadas en β-HCG en orina o suero arrojan un falso positivo si cumplen con la definición de estado posmenopáusico y tienen un ultrasonido uterino negativo 14. Las mujeres en edad fértil (como se define anteriormente) y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, es decir, métodos que logren una tasa de falla de menos del 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica); anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; oclusión/ligadura de trompas bilateral; pareja vasectomizada; o abstinencia sexual. Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera. Todas las pacientes del estudio deben practicar métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, desde la firma del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio o del medicamento en investigación.

     15. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado firmado mediante un documento de consentimiento que haya sido aprobado por una junta de revisión institucional o un comité de ética independiente (IRB/IEC) antes de iniciar cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte del estándar de atención a la enfermedad del paciente.

     16. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio.

     Inclusión del SNC: en función de las imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales con contraste de detección, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

     1. Sin evidencia de metástasis cerebrales
     2. Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión y aprobación del monitor médico antes de la inscripción.
     3. Metástasis cerebrales previamente tratadas
  1. Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local anterior del SNC, siempre que no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del investigador del sitio.
  2. Los pacientes tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas encontradas en una resonancia magnética cerebral con contraste realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:

  i. El tiempo desde que la radioterapia total del cerebro (WBRT) es ≥ 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, el tiempo desde que la radiocirugía estereotáctica (SRS) es ≥ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o el tiempo desde la resección quirúrgica es ≥ 28 días, ii. Están presentes otros sitios de enfermedad evaluables por RECIST 1.1, iii. Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.

Criterio de exclusión:

• 1. Haber sido tratado previamente con eribulina por enfermedad metastásica (excepto en los casos en que se administró eribulina durante ≤ 21 días y se suspendió por razones distintas a la progresión de la enfermedad o toxicidad grave) 2. Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas:

  una. Doxorrubicina > 360 mg/m2 b. Epirubicina > 720 mg/m2 c. Mitoxantrona > 120 mg/m2 d. Idarubicina > 90 mg/m2 e. Doxorrubicina liposomal (p. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Antecedentes de reacciones alérgicas a trastuzumab, eribulina o compuestos química o biológicamente similares a tucatinib, excepto reacciones relacionadas con la infusión de Grado 1 o 2 a trastuzumab que se manejaron con éxito, o alergia conocida a uno de los excipientes en los medicamentos del estudio 4. Ha recibido tratamiento con cualquier terapia anticancerosa sistémica (incluida la terapia hormonal), radiación que no afecta al SNC o agente experimental ≤ 3 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio o está participando actualmente en otro ensayo clínico intervencionista. Una excepción para el lavado de las terapias hormonales son los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que se usan para la supresión ovárica en mujeres premenopáusicas, que son medicamentos concomitantes permitidos.

  5. Tener cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones:

  1. alopecia y neuropatía, que deben haberse resuelto a ≤ grado 2; y
  2. insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia, y debe haberse resuelto por completo.
  3. anemia, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2 6. Tiene una enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa, como:
  1. arritmia ventricular que requiere tratamiento,
  2. hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos)
  3. cualquier antecedente de ICC sintomática
  4. disnea severa en reposo (CTCAE Grado 3 o superior) debido a complicaciones de malignidad avanzada
  5. hipoxia que requiere oxigenoterapia suplementaria excepto cuando la oxigenoterapia es necesaria sólo para la apnea obstructiva del sueño.
  6. Presencia de prolongación del intervalo QTc de grado 2 o mayor en el ECG de detección.
  7. condiciones que potencialmente resultan en la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o torsade de pointes:

  i. Síndrome de QT largo congénito o adquirido. ii. Antecedentes familiares de muerte súbita iii. Antecedentes de prolongación del intervalo QT previa inducida por fármacos iv. Uso actual de medicamentos con riesgo asociado conocido y aceptado de prolongación del intervalo QT (ver fila "Asociación aceptada" en el Apéndice H) 7. Tener infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  8. Tiene hepatitis B crónica activa o hepatitis C o tiene otra enfermedad hepática crónica conocida.

  9. Se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 10. Está embarazada, amamantando o planeando un embarazo. 11 Requiere terapia con warfarina u otros derivados cumarínicos (se permiten anticoagulantes no cumarínicos) 12. Tiene incapacidad para tragar pastillas o enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de medicamentos.

  13. Uso de un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor, o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice C y el Apéndice D) 14. Incapaz por cualquier motivo de someterse a una resonancia magnética del cerebro con contraste. 15. Tener cualquier otro factor médico, social o psicosocial que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

  16. Tener evidencia dentro de los 2 años del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.

Exclusión del SNC: según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

1. Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el monitor médico y se dé la aprobación para la inscripción.
2. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los pacientes en un establo crónico pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del monitor médico.
3. Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden representar un riesgo para el paciente (p. ej., lesiones del tronco encefálico). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC 19b.
4. Tienen convulsiones parciales complejas o generalizadas mal controladas (> 1/semana), o manifiestan progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC