图卡替尼联合艾日布林和曲妥珠单抗治疗既往不可切除的局部晚期或转移性 HER2+ 乳腺癌患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的 II 期研究

纳入标准：

• 1. 经组织学证实的 HER2+ 乳腺癌，通过原位杂交 (ISH) 或荧光原位杂交 (FISH) 或免疫组织化学 (IHC) 确定 HER2+ 2. 既往在转移性环境中接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗或在在辅助或新辅助环境中接受紫杉烷类药物 6 个月，或有使用禁忌症。 允许使用曲妥珠单抗 deruxtecan、卡培他滨或 T-DM1，但不是必需的。 允许先前的 tucatinib 治疗。

  3. 在最后一次全身治疗后有不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的进展（经现场调查员确认），或不能耐受最后一次全身治疗 4. 患有可通过 RECIST 1.1 评估的可测量或不可测量的疾病 5. 至少 18同意时的年龄。 6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 为 0、1 或 2 7. 现场调查员认为预期寿命至少为 6 个月。

  8. 具有以下定义的足够肝功能：

  1. 总胆红素≤1.5 X 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特病的患者除外，如果结合胆红素≤1.5 X ULN，则可以入组
  2. 转氨酶 [天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (ALT/SGPT)] ≤ 2.5 X ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 X ULN） 9. 具有足够的基线血液学参数定义如下：
  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 103/µL
  2. 血小板计数 ≥ 100 x 103/µL；血小板计数稳定在 75-100 x 103/µL 的患者可经医疗监测员批准，
  3. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

  4. 对于在进入研究前输血的患者，输血必须在治疗开始前 ≥ 14 天，以建立独立于输血支持的足够的血液学参数，10。 根据机构指南计算，肌酐清除率≥ 50 mL/min，或者在体重≤ 45 kg 的患者中，血清肌酐在机构正常范围内，11。 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非服用已知会改变 INR 和 aPTT 的药物。 （注意：禁止使用华法林和其他香豆素衍生物。） 12. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50% 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估，在研究治疗首次给药前 4 周内记录。

     13. 如果是有生育能力的女性，则必须在研究治疗药物首次给药前 7 天内进行的血清或尿液妊娠试验结果为阴性。 女性被认为具有生育潜力，即生育能力，从月经初潮到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月无月经且无其他医疗原因。

     注：患有已知 β-HCG 分泌肿瘤的绝经后患者，如果基于 β-HCG 的尿液或血清妊娠试验符合绝经后状态的定义且子宫超声检查结果为阴性，则可能符合条件 14。 有生育潜力的女性（定义见上文）和有生育潜力伴侣的男性必须同意使用高效的节育方法，即在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的方法。 此类方法包括： 联合（含雌激素和孕激素）与抑制排卵相关的激素避孕（口服、阴道内或经皮）；与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射或植入）；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管阻塞/结扎；输精管结扎的伴侣；或禁欲。 有育龄伴侣的男性患者必须使用屏障避孕。 如上所述，所有研究患者都应采取有效的避孕措施，从签署知情同意书开始直至研究药物或研究药物最后一次给药后 7 个月。

     15. 在开始任何不属于标准的研究相关测试或程序之前，患者必须根据机构审查委员会或独立伦理委员会 (IRB/IEC) 批准的同意文件签署知情同意书-照顾病人的疾病。

     16. 患者必须愿意并能够遵守研究程序。

     CNS 纳入 - 基于筛查对比脑磁共振成像 (MRI)，患者必须具有以下之一：

     1. 无脑转移证据
     2. 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。 对于筛查对比脑 MRI 中 CNS 病灶 > 2.0 cm 的未经治疗的患者，在入组前需要与医学监测员讨论并获得其批准，
     3. 既往治疗过的脑转移瘤
  1. 先前接受过局部治疗的脑转移可能自治疗后稳定，也可能自先前接受局部 CNS 治疗后有所进展，前提是现场研究者认为没有立即重新接受局部治疗的临床指征，
  2. 如果满足以下所有标准，则接受 CNS 局部治疗的患者在筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现的新发现病变可能有资格入组：

  一世。自全脑放射治疗 (WBRT) 距研究治疗首次给药前 ≥ 21 天，距立体定向放射外科 (SRS) 距研究治疗首次给药前 ≥ 7 天，或自手术切除距今 ≥ 28 天，二. 存在可通过 RECIST 1.1 评估的其他疾病部位，iii。 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类

排除标准：

• 1. 之前曾接受艾日布林治疗转移性疾病（艾日布林给药时间≤ 21 天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外） 2. 接触过以下累积剂量的蒽环类药物的历史：

  一种。阿霉素 > 360 mg/m2 b. 表柔比星 > 720 mg/m2 c. 米托蒽醌 > 120 mg/m2 天。 伊达比星 > 90 mg/m2 e.脂质体多柔比星（例如 Doxil、Caelyx、Myocet) > 550 mg/m2 3. 对曲妥珠单抗、eribulin 或化学或生物学上与 tucatinib 相似的化合物的过敏反应史，但成功控制的对曲妥珠单抗的 1 级或 2 级输注相关反应除外，或已知过敏研究药物中的一种赋形剂 4. 接受过任何全身抗癌治疗（包括激素治疗）、非中枢神经系统放疗或实验药物治疗 ≤ 3 周的首次研究治疗剂量或目前正在参加另一项研究介入临床试验。 清除激素疗法的一个例外是用于绝经前妇女卵巢抑制的促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂，这些药物是允许的伴随药物。

  5. 有任何与先前癌症治疗相关的毒性尚未解决 ≤ 1 级，但以下情况除外：

  1. 脱发和神经病变，必须解决≤ 2 级；和
  2. 充血性心力衰竭 (CHF)，在发生时严重程度必须≤ 1 级，并且必须完全消退。
  3. 贫血，必须解决 ≤ 2 6 级。 患有有临床意义的心肺疾病，例如：
  1. 需要治疗的室性心律失常，
  2. 不受控制的高血压（定义为持续收缩压 > 150 毫米汞柱和/或舒张压 > 100 毫米汞柱抗高血压药物）
  3. 任何有症状的 CHF 病史
  4. 由于晚期恶性肿瘤的并发症导致严重的静息呼吸困难（CTCAE 3 级或以上）
  5. 需要补充氧疗的缺氧，只有阻塞性睡眠呼吸暂停需要氧疗时除外。
  6. 筛查心电图上存在 2 级或更严重的 QTc 延长。
  7. 可能导致药物引起的 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的情况：

  一世。先天性或获得性长 QT 综合征。 二. 猝死家族史 iii． 既往药物诱导 QT 间期延长史 iv. 当前使用的药物具有已知和公认的 QT 间期延长相关风险（参见附录 H 中“公认的关联”行） 7. 在首次服用研究治疗药物之前的 6 个月内已知有心肌梗塞或不稳定型心绞痛。

  8.患有慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎或患有其他已知的慢性肝病。

  9. 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 10 呈阳性。 怀孕、哺乳或计划怀孕。 11. 需要用华法林或其他香豆素衍生物治疗（允许使用非香豆素抗凝剂） 12. 无法吞咽药片或患有严重的胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收。

  13. 在抑制剂的 5 个半衰期内使用强 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂，或在研究治疗首次给药前 5 天内使用强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂（参见附录 C 和附录 D） 14. 出于任何原因无法进行大脑对比 MRI。 15. 有研究者认为可能影响安全或遵守研究程序的任何其他医学、社会或社会心理因素。

  16. 在研究治疗开始后 2 年内有证据表明需要全身治疗的另一种恶性肿瘤。

CNS 排除 - 基于脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何一项：

1. 任何未经治疗的脑部病变> 2.0 cm，除非与医学监测员讨论并批准入组。
2. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物）。 但是，经过医疗监督员的讨论和批准，长期稳定的患者可能有资格。
3. 任何被认为需要立即进行局部治疗的脑损伤，包括（但不限于）解剖部位的损伤，其中体积增大或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如，脑干损伤）。 根据 CNS 纳入标准 19b 中描述的标准，对通过筛查造影剂脑部 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍然有资格参加该研究。
4. 全身性或复杂部分性发作控制不佳（> 1 次/周），或尽管接受了 CNS 导向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展