En fase II-studie av sikkerhet, tolerabilitet og antitumoraktivitet av Tucatinib i kombinasjon med eribulin og trastuzumab hos pasienter med forhåndsbehandlet, ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• 1. Histologisk bekreftet HER2+ brystkarsinom, med HER2+ definert ved in situ hybridisering (ISH) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller immunhistokjemi (IHC) 2. Har mottatt tidligere behandling med trastuzumab og en taxan i metastatisk setting eller har gjentatt seg innen 6 måneder etter å ha mottatt en taxan i adjuvant eller neoadjuvant setting, eller har en kontraindikasjon for bruk. Tidligere trastuzumab deruxtecan, capecitabin eller T-DM1 er tillatt, men ikke nødvendig. Tidligere behandling med tucatinib er tillatt.

  3. Ha progresjon av uopererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft etter siste systemisk terapi (som bekreftet av stedsforsker), eller være intolerant overfor siste systemisk terapi 4. Ha målbar eller ikke-målbar sykdom som kan vurderes av RECIST 1.1 5. Være minst 18 års alder på tidspunktet for samtykke. 6. Ha Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 eller 2 7. Ha en forventet levetid på minst 6 måneder, etter stedsforskerens oppfatning.

  8. Ha tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende:

  1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med kjent Gilberts sykdom, som kan meldes hvis det konjugerte bilirubinet er ≤1,5 ​​X ULN
  2. Transaminaser [aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiktransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN hvis levermetastaser har tilstrekkelige hematologiske parametere) som definert av:
  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Blodplateantall ≥ 100 x 103/µL; pasienter med stabilt antall blodplater fra 75-100 x 103/µL kan inkluderes med godkjenning fra medisinsk monitor,
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL

  4. Hos pasienter som er transfundert før studiestart, må transfusjon være ≥ 14 dager før behandlingsstart for å etablere tilstrekkelige hematologiske parametere uavhengig av transfusjonsstøtte, 10. Ha kreatininclearance ≥ 50 ml/min som beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer eller, hos pasienter ≤ 45 kg i vekt, serumkreatinin innenfor institusjonelle normale grenser, 11. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre på medisiner kjent for å endre INR og aPTT. (Merk: Warfarin og andre kumarinderivater er forbudt.) 12. Ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) dokumentert innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.

     1. 3. Hvis kvinne i fertil alder, må ha et negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest utført innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

     MERK: Postmenopausale pasienter med kjente svulster som utskiller β-HCG kan være kvalifisert når β-HCG-baserte urin- eller serumgraviditetstester gir falske positive hvis de oppfyller definisjonen av postmenopausal tilstand og har en negativ uterin ultralyd 14. Kvinner i fertil alder (som definert ovenfor) og menn med partnere i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, dvs. metoder som oppnår en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal eller transdermal); progestogen - kun hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar); intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; bilateral tubal okklusjon/ligering; vasektomisert partner; eller seksuell avholdenhet. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder må bruke barriereprevensjon. Alle studiepasienter bør praktisere effektiv prevensjon, som beskrevet ovenfor, fra signering av informert samtykke til 7 måneder etter siste dose med studiemedisin eller undersøkelsesmedisin.

     15. Pasienten må gi signert informert samtykke i henhold til et samtykkedokument som er godkjent av en institusjonell vurderingskomité eller uavhengig etisk komité (IRB/IEC) før initiering av studierelaterte tester eller prosedyrer som ikke er en del av standard-of- omsorg for pasientens sykdom.

     16. Pasienter må være villige og i stand til å følge studieprosedyrene.

     CNS-inkludering - Basert på screening av kontrast hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI), må pasienter ha ett av følgende:

     1. Ingen tegn på hjernemetastaser
     2. Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. For pasienter med ubehandlede CNS-lesjoner > 2,0 cm på screening kontrasthjerne MR, kreves diskusjon med og godkjenning fra medisinsk monitor før påmelding.
     3. Tidligere behandlede hjernemetastaser
  1. Hjernemetastaser som tidligere er behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere lokal CNS-behandling, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter stedsforskerens oppfatning.
  2. Pasienter behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på kontrasthjerne-MR utført under screening for denne studien kan være kvalifisert til å melde seg på hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

  Jeg. Tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er ≥ 21 dager før første dose av studiebehandlingen, tiden siden stereotaktisk radiokirurgi (SRS) er ≥ 7 dager før første dose av studiebehandlingen, eller tiden siden kirurgisk reseksjon er ≥ 28 dager, ii. Andre sykdomssteder som kan vurderes av RECIST 1.1 er tilstede, iii. Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner

Ekskluderingskriterier:

• 1. Har tidligere blitt behandlet med eribulin for metastatisk sykdom (unntatt i tilfeller der eribulin ble gitt i ≤ 21 dager og ble seponert av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller alvorlig toksisitet) 2. Anamnese med eksponering for følgende kumulative doser av antracykliner:

  en. Doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoksantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Liposomal doksorubicin (f.eks. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Anamnese med allergiske reaksjoner på trastuzumab, eribulin eller forbindelser som kjemisk eller biologisk ligner tucatinib, bortsett fra grad 1 eller 2 infusjonsrelaterte reaksjoner på trastuzumab som ble behandlet med suksess, eller kjent allergi. til ett av hjelpestoffene i studiemedikamentene 4. Har mottatt behandling med systemisk anti-kreftbehandling (inkludert hormonbehandling), ikke-CNS-stråling eller eksperimentelt middel ≤ 3 uker med første dose av studiebehandling eller deltar for tiden i en annen intervensjonell klinisk studie. Et unntak for utvasking av hormonelle terapier er gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-agonister som brukes til ovariesuppresjon hos premenopausale kvinner, som er tillatt samtidig medikamenter.

  5. Har noen toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger som ikke har gått over til ≤ grad 1, med følgende unntak:

  1. alopecia og nevropati, som må ha gått over til ≤ grad 2; og
  2. kongestiv hjertesvikt (CHF), som må ha vært ≤ grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten, og må ha forsvunnet fullstendig.
  3. anemi, som må ha gått over til ≤ grad 2 6. Har klinisk signifikant kardiopulmonal sykdom som:
  1. ventrikulær arytmi som krever behandling,
  2. ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg på antihypertensive medisiner)
  3. noen historie med symptomatisk CHF
  4. alvorlig dyspné i hvile (CTCAE grad 3 eller høyere) på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet
  5. hypoksi som krever supplerende oksygenbehandling, bortsett fra når oksygenbehandling kun er nødvendig for obstruktiv søvnapné.
  6. Tilstedeværelse av grad 2 eller høyere QTc-forlengelse på screening-EKG.
  7. tilstander som potensielt kan resultere i medikamentindusert forlengelse av QT-intervallet eller torsade de pointes:

  Jeg. Medfødt eller ervervet lang QT-syndrom. ii. Familiehistorie med plutselig død iii. Anamnese med tidligere legemiddelindusert QT-forlengelse iv. Nåværende bruk av medisiner med kjent og akseptert assosiert risiko for QT-forlengelse (se rad "Akseptert forening" i vedlegg H) 7. Har kjent hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av studiebehandling.

  8. Har kronisk aktiv hepatitt B eller hepatitt C eller har annen kjent kronisk leversykdom.

  9. Er kjent for å være positive for humant immunsviktvirus (HIV) 10. Er gravid, ammer eller planlegger graviditet. 11. Kreve terapi med warfarin eller andre kumarinderivater (ikke-kumarinantikoagulanter er tillatt) 12. Har manglende evne til å svelge piller eller betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre adekvat oral absorpsjon av medisiner.

  13. Bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-hemmer innen 5 halveringstider av inhibitoren, eller bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen (se vedlegg C og vedlegg D) 14. Kan av noen grunn ikke gjennomgå kontrast MR av hjernen. 15. Har andre medisinske, sosiale eller psykososiale faktorer som, etter etterforskerens mening, kan påvirke sikkerhet eller overholdelse av studieprosedyrer.

  16. Ha bevis innen 2 år etter oppstart av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling.

CNS-eksklusjon - Basert på screening av hjerne-MR, må pasienter ikke ha noen av følgende:

1. Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med medisinsk monitor og godkjenning for påmelding er gitt.
2. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende). Imidlertid kan pasienter på en kronisk stall være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av medisinsk monitor.
3. Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted hvor økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. hjernestammelesjoner). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne-MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriteriene beskrevet under CNS-inklusjonskriterier 19b.
4. Har dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi