Vaiheen II tutkimus tukatinibin turvallisuudesta, siedettävyydestä ja kasvainten vastaisesta vaikutuksesta eribuliinin ja trastutsumabin kanssa yhdistelmänä potilailla, joilla on esikäsitelty ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen HER2+-rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Histologisesti vahvistettu HER2+-rintasyöpä, jossa HER2+ on määritelty in situ -hybridisaatiolla (ISH) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) tai immunohistokemialla (IHC) 2. olet saanut aiemmin trastutsumabilla ja taksaanilla hoitoa metastaattisissa olosuhteissa tai on uusiutunut 6 kuukautta taksaanin saamisesta adjuvantti- tai neoadjuvanttiympäristössä tai niillä on vasta-aihe niiden käytölle. Aiempi trastutsumabiderukstekaani, kapesitabiini tai T-DM1 on sallittu, mutta ei pakollinen. Aiempi tukatinibihoito on sallittu.

  3. sinulla on ei-leikkauksellisen, paikallisesti edenneen tai metastaattisen rintasyövän eteneminen viimeisen systeemisen hoidon jälkeen (paikallisen tutkijan vahvistamana) tai sinulla on viimeinen systeeminen hoito intoleranssi 4. RECIST 1.1:n perusteella arvioitavissa oleva mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus. 5. Olla vähintään 18 vuoden ikäisenä suostumushetkellä. 6. Itäisen onkologian ryhmän suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0, 1 tai 2. 7. Elinajanodote on vähintään 6 kuukautta tutkijan mielestä.

  8. Sinulla on riittävä maksan toiminta seuraavien määritelmien mukaisesti:

  1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, jotka voivat ilmoittautua, jos konjugoitu bilirubiini on ≤ 1,5 X ULN
  2. Transaminaasit [aspartaattiaminotransferaasi / seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, jos maksametastaasien perusparametrit ovat riittävät) 9. määrittämänä:
  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 103/µl; potilaita, joiden verihiutaleiden määrä on vakaa 75–100 x 103/µl, voidaan ottaa mukaan lääkärintarkastajan suostumuksella,
  3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

  4. Potilaille, joille on siirretty verensiirtoa ennen tutkimukseen tuloa, verensiirron on oltava ≥ 14 päivää ennen hoidon aloittamista, jotta saadaan aikaan riittävät hematologiset parametrit, jotka ovat riippumattomia verensiirrosta, 10. Kreatiniinipuhdistuma on ≥ 50 ml/min laskettuna laitosten ohjeiden mukaan tai potilailla, jotka painavat ≤ 45 kg, seerumin kreatiniiniarvo laitosnormien rajoissa, 11. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja aPTT:tä. (Huomaa: Varfariini ja muut kumariinijohdannaiset ovat kiellettyjä.) 12. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % arvioituna kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) mitattuna 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

     13. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänellä on oltava negatiivinen tulos seerumin tai virtsan raskaustestistä 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Naista pidetään hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan asti, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

     HUOMAA: Postmenopausaaliset potilaat, joilla on tunnettuja β-HCG:tä erittäviä kasvaimia, voivat olla kelvollisia, kun β-HCG-pohjaiset virtsa- tai seerumiraskaustestit antavat väärän positiivisen tuloksen, jos he täyttävät postmenopausaalisen tilan määritelmän ja niillä on negatiivinen kohdun ultraäänitulos 14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (kuten edellä on määritelty) ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, eli menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat: yhdistetty (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen); pelkkä progestogeeninen hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava tai implantoitava); kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä; kahdenvälinen munanjohtimen tukos/ligaatio; vasektomoitu kumppani; tai seksuaalisesta pidättymisestä. Miespotilaiden, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, on käytettävä esteehkäisyä. Kaikkien tutkimuspotilaiden tulee harjoittaa tehokasta ehkäisyä edellä kuvatulla tavalla tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen tai tutkimuslääkkeen annoksesta.

     15. Potilaan on annettava allekirjoitettu tietoinen suostumus suostumusasiakirjassa, jonka laitoksen arviointilautakunta tai riippumaton eettinen komitea (IRB/IEC) on hyväksynyt ennen kuin aloitetaan tutkimukseen liittyvät testit tai menettelyt, jotka eivät ole osa standardia. hoitaa potilaan sairautta.

     16. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan tutkimusmenettelyjä.

     Keskushermoston inkluusio – Aivojen magneettikuvauksen (MRI) seulonnan perusteella potilailla on oltava jokin seuraavista:

     1. Ei todisteita aivometastaaseista
     2. Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa. Jos potilaalla on hoitamattomia keskushermostovaurioita > 2,0 cm seulonta-aivojen magneettikuvauksessa, keskustelu lääkärin kanssa ja hänen hyväksyntä vaaditaan ennen ilmoittautumista.
     3. Aiemmin hoidetut aivometastaasit
  1. Aiemmin paikallisella hoidolla hoidetut aivometastaasit voivat olla stabiileja hoidon jälkeen tai ne voivat olla edenneet aikaisemman paikallisen keskushermostohoidon jälkeen edellyttäen, että välittömälle paikallishoidolle ei ole kliinistä aihetta tutkijan mielestä.
  2. Potilaat, joita hoidetaan keskushermoston paikallisella hoidolla äskettäin havaittujen leesioiden vuoksi, jotka on löydetty tämän tutkimuksen seulonnan aikana tehdyssä varjoaivojen MRI-tutkimuksessa, voivat olla kelvollisia osallistumaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  i. Aika kokoaivojen sädehoidosta (WBRT) on ≥ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, aika stereotaktisesta radiokirurgiasta (SRS) on ≥ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai aika kirurgisesta resektiosta on ≥ 28 päivää, ii. Muita RECIST 1.1:n avulla arvioitavia tautikohtia on läsnä, iii. Asiaankuuluvat tiedot kaikista keskushermostohoidoista on oltava saatavilla, jotta kohde- ja ei-kohdevauriot voidaan luokitella

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Ovat aiemmin saaneet eribuliinia metastaattisen taudin vuoksi (paitsi tapauksia, joissa eribuliinia annettiin ≤ 21 päivää ja hoito keskeytettiin muista syistä kuin taudin etenemisen tai vakavan toksisuuden vuoksi) 2. Aiempi altistuminen seuraaville kumulatiivisille antrasykliiniannoksille

  a. Doksorubisiini > 360 mg/m2 b. Epirubisiini > 720 mg/m2 c. Mitoksantroni > 120 mg/m2 d. Idarubisiini > 90 mg/m2 e. Liposomaalinen doksorubisiini (esim. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Aiemmat allergiset reaktiot trastutsumabille, eribuliinille tai yhdisteille, jotka ovat kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisia ​​kuin tukatinibi, paitsi trastutsumabin 1. tai 2. asteen infuusioon liittyvät reaktiot, jotka hoidettiin onnistuneesti, tai tunnettu allergia jollekin tutkimuslääkkeiden apuaineista 4. ovat saaneet hoitoa millä tahansa systeemisellä syövän vastaisella hoidolla (mukaan lukien hormonihoito), ei-CNS-säteilyllä tai kokeellisella aineella ≤ 3 viikkoa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai osallistuvat parhaillaan toiseen kliininen interventiotutkimus. Poikkeuksen hormonaalisten hoitojen huuhtoutumisesta ovat gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistit, joita käytetään munasarjojen suppressioon premenopausaalisilla naisilla, jotka ovat sallittuja samanaikaisten lääkkeiden käyttöä.

  5. Onko sinulla aiempiin syöpähoitoihin liittyvää toksisuutta, joka ei ole hävinnyt ≤ asteeseen 1 seuraavin poikkeuksin:

  1. hiustenlähtö ja neuropatia, joiden on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2; ja
  2. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), jonka vaikeusasteen on täytynyt olla ≤ 1. vaikeusasteen esiintymishetkellä ja jonka on täytynyt hävitä kokonaan.
  3. anemia, jonka on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2 6. Sinulla on kliinisesti merkittävä kardiopulmonaalinen sairaus, kuten:
  1. hoitoa vaativa kammiorytmi,
  2. hallitsematon verenpaine (määritelty jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi > 150 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mm Hg verenpainelääkkeillä)
  3. oireista sydämen vajaatoimintaa
  4. vaikea hengenahdistus levossa (CTCAE-aste 3 tai korkeampi), joka johtuu edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioista
  5. lisähappihoitoa vaativa hypoksia paitsi silloin, kun happihoitoa tarvitaan vain obstruktiivista uniapneaa varten.
  6. Asteen 2 tai sitä suurempi QTc-ajan pidentyminen EKG-seulontaan.
  7. sairaudet, jotka voivat johtaa lääkkeiden aiheuttamaan QT-ajan pidentymiseen tai torsade de pointes:iin:

  i. Synnynnäinen tai hankittu pitkä QT-oireyhtymä. ii. Äkkikuolema suvussa iii. Aikaisempi lääkkeiden aiheuttama QT-ajan pidentyminen iv. Sellaisten lääkkeiden nykyinen käyttö, joihin liittyy tunnettu ja hyväksytty QT-ajan pidentymisen riski (katso rivi "Hyväksytty yhteys" liitteessä H) 7. Sinulla on ollut sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  8. Onko sinulla krooninen aktiivinen B- tai C-hepatiitti tai sinulla on jokin muu tunnettu krooninen maksasairaus.

  9. joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) 10. olet raskaana, imetät tai suunnittelet raskautta. 11. Vaatii hoitoa varfariinilla tai muilla kumariinijohdannaisilla (ei-kumariiniantikoagulantit ovat sallittuja) 12. Et pysty nielemään pillereitä tai sinulla on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi lääkkeiden riittävän oraalisen imeytymisen.

  13. Vahvan CYP3A4- tai CYP2C8-estäjän käyttö 5:n puoliintumisajan sisällä inhibiittorista tai voimakkaan CYP3A4- tai CYP2C8-induktorin käyttö 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (katso liite C ja liite D) 14. Ei voida mistään syystä tehdä kontrasti-MRI:tä aivoista. 15. Sinulla on muita lääketieteellisiä, sosiaalisia tai psykososiaalisia tekijöitä, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa turvallisuuteen tai tutkimusmenettelyjen noudattamiseen.

  16. Sinulla on todisteita 2 vuoden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta toisesta systeemistä hoitoa vaativasta pahanlaatuisesta kasvaimesta.

Keskushermoston poissulkeminen – Aivojen MRI-seulonnan perusteella potilailla ei saa olla mitään seuraavista:

1. Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on > 2,0 cm, ellei niistä ole keskusteltu lääkärin kanssa ja ellei rekisteröintiä ole annettu.
2. Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan yli 2 mg:n deksametasonin (tai vastaavan) vuorokausiannoksella. Kroonisessa vakaassa tilassa olevat potilaat voivat kuitenkin olla kelvollisia, jos lääkärin tarkkailija on keskustellut ja hyväksynyt.
3. Mikä tahansa aivoleesio, jonka uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) anatomisen kohdan vaurio, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, joille tehdään paikallista hoitoa tällaisten seulonta-aivojen MRI-seulonnalla havaittujen leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen CNS-kriteerissä 19b kuvattujen kriteerien perusteella.
4. sinulla on huonosti hallinnassa (> 1/viikko) yleistyneitä tai monimutkaisia ​​osittaisia ​​kohtauksia tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaasien vuoksi keskushermostoon kohdistetusta hoidosta huolimatta