Een fase II-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van tucatinib in combinatie met eribulin en trastuzumab bij patiënten met voorbehandelde inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2+-borstkanker

Inclusiecriteria:

• 1. Histologisch bevestigd HER2+ mammacarcinoom, met HER2+ gedefinieerd door in situ hybridisatie (ISH) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of immunohistochemie (IHC) 2. Eerder behandeld zijn met trastuzumab en een taxaan in de gemetastaseerde setting of binnen 6 maanden na ontvangst van een taxaan in de adjuvante of neoadjuvante setting, of er is een contra-indicatie voor het gebruik ervan. Voorafgaand trastuzumab deruxtecan, capecitabine of T-DM1 is toegestaan ​​maar niet vereist. Voorafgaande behandeling met tucatinib is toegestaan.

  3. Progressie hebben van niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na de laatste systemische therapie (zoals bevestigd door de locatie-onderzoeker), of intolerant zijn voor de laatste systemische therapie 4. Meetbare of niet-meetbare ziekte hebben die kan worden beoordeeld met RECIST 1.1 5. Minstens 18 jaar oud zijn jaar oud op het moment van toestemming. 6. Een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 of 2 hebben. 7. Een levensverwachting hebben van ten minste 6 maanden, naar de mening van de locatie-onderzoeker.

  8. Een adequate leverfunctie hebben zoals gedefinieerd door het volgende:

  1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert, die kunnen deelnemen als het geconjugeerde bilirubine ≤ 1,5 x ULN is
  2. Transaminasen [aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn) 9. Voldoende hematologische uitgangsparameters hebben zoals gedefinieerd door:
  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 103/µL; patiënten met een stabiel aantal bloedplaatjes van 75-100 x 103/µL kunnen worden opgenomen met toestemming van de medische monitor,
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl

  4. Bij patiënten die vóór aanvang van het onderzoek een transfusie hebben gekregen, moet de transfusie ≥ 14 dagen vóór aanvang van de therapie plaatsvinden om adequate hematologische parameters vast te stellen, onafhankelijk van transfusieondersteuning, 10. Een creatinineklaring hebben van ≥ 50 ml/min zoals berekend volgens de richtlijnen van de instelling of, bij patiënten met een gewicht van ≤ 45 kg, een serumcreatinine binnen de normale grenzen van de instelling, 11. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij op medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en aPTT verandert. (Opmerking: warfarine en andere coumarinederivaten zijn verboden.) 12. Een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben, zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitiescan (MUGA), gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

     13. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatief resultaat moet hebben van een zwangerschapstest in serum of urine, uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak.

     OPMERKING: Postmenopauzale patiënten met bekende β-HCG-uitscheidende tumoren kunnen in aanmerking komen wanneer op β-HCG gebaseerde urine- of serumzwangerschapstesten vals-positief zijn als ze voldoen aan de definitie van postmenopauzale toestand en een negatieve echografie van de baarmoeder hebben 14. Vrouwen die zwanger kunnen worden (zoals hierboven gedefinieerd) en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, d.w.z. methoden die bij consequent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bereiken. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal of transdermaal); hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar); spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders; gesteriliseerde partner; of seksuele onthouding. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten barrière-anticonceptie gebruiken. Alle onderzoekspatiënten moeten effectieve anticonceptie toepassen, zoals hierboven beschreven, vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie of onderzoeksgeneesmiddel.

     15. De patiënt moet een ondertekende geïnformeerde toestemming geven volgens een toestemmingsdocument dat is goedgekeurd door een institutionele beoordelingsraad of een onafhankelijke ethische commissie (IRB/IEC) voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaard-van- zorg voor de ziekte van de patiënt.

     16. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om de onderzoeksprocedures na te leven.

     CZS-opname - Op basis van screening met contrastbeeldvorming door magnetische resonantie van de hersenen (MRI), moeten patiënten een van de volgende hebben:

     1. Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
     2. Onbehandelde hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben. Voor patiënten met onbehandelde CZS-laesies > 2,0 cm bij screening met contrasthersenen-MRI is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist voorafgaand aan inschrijving,
     3. Eerder behandelde hersenmetastasen
  1. Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kunnen zijn gevorderd sinds eerdere lokale CZS-therapie, op voorwaarde dat er naar het oordeel van de locatie-onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie.
  2. Patiënten die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op een contrasthersen-MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  i. Tijd sinds bestraling van de gehele hersenen (WBRT) is ≥ 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tijd sinds stereotactische radiochirurgie (SRS) is ≥ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of tijd sinds chirurgische resectie is ≥ 28 dagen, ii. Er zijn andere ziekteplaatsen die kunnen worden beoordeeld door RECIST 1.1, iii. Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken

Uitsluitingscriteria:

• 1. eerder zijn behandeld met eribuline voor gemetastaseerde ziekte (behalve in gevallen waarin eribuline werd gegeven gedurende ≤ 21 dagen en werd stopgezet om andere redenen dan ziekteprogressie of ernstige toxiciteit) 2. Voorgeschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doses anthracyclines:

  a. Doxorubicine > 360 mg/m2 b. Epirubicine > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicine > 90 mg/m2 e. Liposomale doxorubicine (bijv. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Voorgeschiedenis van allergische reacties op trastuzumab, eribuline of verbindingen die chemisch of biologisch vergelijkbaar zijn met tucatinib, behalve graad 1 of 2 infusiegerelateerde reacties op trastuzumab die met succes werden behandeld, of bekende allergie aan een van de hulpstoffen in de onderzoeksgeneesmiddelen 4. zijn behandeld met een systemische antikankertherapie (inclusief hormoontherapie), niet-CZS-bestraling of experimenteel middel ≤ 3 weken van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of nemen momenteel deel aan een andere interventionele klinische proef. Een uitzondering voor het uitwassen van hormonale therapieën zijn gonadotropine releasing hormoon (GnRH) -agonisten die worden gebruikt voor ovariële onderdrukking bij premenopauzale vrouwen, die gelijktijdige medicatie zijn toegestaan.

  5. enige toxiciteit hebben die verband houdt met eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1, met de volgende uitzonderingen:

  1. alopecia en neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot ≤ Graad 2; en
  2. congestief hartfalen (CHF), dat op het moment van optreden ≤ Graad 1 in ernst moet zijn en volledig moet zijn verdwenen.
  3. bloedarmoede, die moet zijn verdwenen tot ≤ Graad 2 6. Een klinisch significante cardiopulmonale aandoening hebben, zoals:
  1. ventriculaire aritmie die therapie vereist,
  2. ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg bij antihypertensiva)
  3. elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF
  4. ernstige kortademigheid in rust (CTCAE Graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit
  5. hypoxie die aanvullende zuurstoftherapie vereist, behalve wanneer zuurstoftherapie alleen nodig is voor obstructieve slaapapneu.
  6. Aanwezigheid van Graad 2 of hoger QTc-verlenging op screening-ECG.
  7. aandoeningen die mogelijk kunnen leiden tot door geneesmiddelen veroorzaakte verlenging van het QT-interval of torsade de pointes:

  i. Aangeboren of verworven lang QT-syndroom. ii. Familiegeschiedenis van plotseling overlijden iii. Geschiedenis van eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QT-verlenging iv. Huidig ​​gebruik van medicijnen met een bekend en geaccepteerd geassocieerd risico op QT-verlenging (zie rij "Geaccepteerde associatie" in bijlage H) 7. Een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris hebben gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  8. U heeft chronische actieve hepatitis B of hepatitis C of u heeft een andere bekende chronische leveraandoening.

  9. waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 10. Zwanger bent, borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden. 11. Behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten vereisen (niet-cumarine anticoagulantia zijn toegestaan) 12. Niet in staat zijn om pillen door te slikken of een ernstige gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen.

  13. Gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-remmer binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie Bijlage C en Bijlage D) 14. Kan om welke reden dan ook geen contrast-MRI van de hersenen ondergaan. 15. Andere medische, sociale of psychosociale factoren hebben die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed kunnen zijn op de veiligheid of naleving van de onderzoeksprocedures.

  16. Binnen 2 jaar na aanvang van de studiebehandeling bewijs hebben van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was.

CZS-uitsluiting - Op basis van de screening van hersen-MRI mogen patiënten geen van de volgende symptomen hebben:

1. Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 2,0 cm, tenzij overlegd met de medische monitor en goedkeuring voor inschrijving is gegeven.
2. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent). Patiënten op een chronische stal kunnen echter in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische monitor.
3. Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die worden geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de criteria beschreven onder CZS-inclusiecriteria 19b.
4. Slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of manifeste neurologische progressie hebben als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie