II. fázisú vizsgálat a tucatinib, eribulin és trastuzumab kombináció biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és daganatellenes hatásáról olyan betegeknél, akiknél előkezelt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2+ emlőrák áll fenn

Bevételi kritériumok:

• 1. Szövettanilag igazolt HER2+ emlőkarcinóma, in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy immunhisztokémiával (IHC) definiált HER2+-mal 2. Korábban trastuzumabbal és taxánnal kezelték áttétes környezetben, vagy ezen belül kiújultak. 6 hónapig taxánt kaptak adjuváns vagy neoadjuváns környezetben, vagy ezek alkalmazása ellenjavallt. Előzetes trastuzumab deruxtecan, capecitabin vagy T-DM1 megengedett, de nem kötelező. Előzetes tucatinib-terápia megengedett.

  3. Az utolsó szisztémás terápia után nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák progressziója van (a helyszíni vizsgáló által megerősítve), vagy intolerancia az utolsó szisztémás terápiát 4. Mérhető vagy nem mérhető betegsége van, amely RECIST 1.1 szerint értékelhető éves kora a beleegyezés időpontjában. 6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusza (ECOG PS) 0, 1 vagy 2 7. A helyszíni kutató véleménye szerint legalább 6 hónap várható élettartammal rendelkezik.

  8. Megfelelő májműködése van az alábbiak szerint:

  1. Az összbilirubin ≤1,5-szöröse a normál felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeket, akik akkor vehetnek részt, ha a konjugált bilirubin ≤1,5-szerese a normálérték felső határának.
  2. Transzaminázok [aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (ALT/SGPT)] ≤ 2,5-szeres ULN (≤ 5-szörös ULN, ha a májmetasztázisok megfelelő alapparaméterek vannak) 9. által meghatározottak szerint:
  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 103/µL; 75-100 x 103/µl stabil thrombocytaszámú betegek bevonhatók az orvosi monitor jóváhagyásával,
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl

  4. Azoknál a betegeknél, akiket a vizsgálatba való belépés előtt kaptak át, a transzfúziót legalább 14 nappal a terápia megkezdése előtt kell elvégezni a megfelelő hematológiai paraméterek meghatározása érdekében, függetlenül a transzfúzió támogatásától, 10. A kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc az intézményi irányelvek szerint számítva, vagy ≤ 45 kg testtömegű betegeknél a szérum kreatinin értéke az intézményi normál határokon belül, 11. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amely megváltoztatja az INR-t és az aPTT-t. (Megjegyzés: A warfarin és más kumarin származékok tilosak.) 12. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% legyen az echocardiogram (ECHO) vagy a többszörös kapuzású felvételi szkennelés (MUGA) alapján dokumentálva a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

     13. Fogamzóképes korú nő esetében a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatív eredményt kell adnia. Egy nőt fogamzóképes korúnak, azaz termékenynek tekintenek a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül.

     MEGJEGYZÉS: Az ismert β-HCG-t szekretáló daganatokban szenvedő posztmenopauzás betegek akkor lehetnek alkalmasak, ha a β-HCG-alapú vizelet- vagy szérum terhességi teszt álpozitív eredményt mutat, ha megfelelnek a posztmenopauzális állapot definíciójának, és negatív a méh ultrahangvizsgálata 14. A fogamzóképes korú nőknek (a fent meghatározottak szerint) és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, azaz olyan módszereket, amelyek következetes és helyes használat mellett évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget érnek el. Ilyen módszerek a következők: kombinált (ösztrogén- és progesztogéntartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, intravaginális vagy transzdermális); csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, injekciós vagy beültethető); méhen belüli eszköz; intrauterin hormon-felszabadító rendszer; kétoldali petevezeték elzáródás/lekötés; vazektomizált partner; vagy szexuális absztinencia. A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfibetegeknek akadálymentes fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Minden vizsgálati betegnek hatékony fogamzásgátlást kell gyakorolnia a fent leírtak szerint, a beleegyező nyilatkozat aláírásától kezdve a vizsgálati gyógyszer vagy vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig.

     15. A betegnek aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot kell adnia egy intézményi felülvizsgáló bizottság vagy független etikai bizottság (IRB/IEC) által jóváhagyott beleegyező dokumentum alapján, mielőtt olyan vizsgálattal kapcsolatos tesztet vagy eljárást kezdeményezne, amely nem része a szabványnak. a beteg betegségének ellátása.

     16. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati eljárásoknak.

     CNS inklúzió – A kontrasztos agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével:

     1. Nincs bizonyíték az agyi áttétekre
     2. Kezeletlen agyi metasztázisok, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezeletlen központi idegrendszeri elváltozások 2,0 cm-nél nagyobbak a kontrasztos agy MRI-n, a felvétel előtt megbeszélés és jóváhagyás szükséges az orvosi monitorral.
     3. Korábban kezelt agyi áttétek
  1. A korábban helyi terápiával kezelt agyi áttétek a kezelés óta stabilak lehetnek, vagy a korábbi helyi központi idegrendszeri kezelés óta előrehaladtak, feltéve, hogy a helyszíni vizsgálatot végző személy véleménye szerint nincs klinikai javallat az azonnali, helyi terápiával történő ismételt kezelésre,
  2. Azok a betegek, akiket központi idegrendszeri lokális terápiával kezeltek az e vizsgálat során végzett szűrés során végzett kontrasztagyi MRI-n talált újonnan azonosított elváltozások miatt, jogosultak lehetnek a felvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  én. A teljes agyi sugárterápia (WBRT) óta eltelt idő ≥ 21 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, a sztereotaxiás sugársebészet (SRS) óta eltelt idő ≥ 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy a sebészeti reszekció óta eltelt idő ≥ 28 nap, ii. A RECIST 1.1-gyel értékelhető egyéb betegséghelyek is jelen vannak, iii. Bármely központi idegrendszeri kezelés vonatkozó nyilvántartásának rendelkezésre kell állnia a cél- és nem célléziók osztályozása érdekében

Kizárási kritériumok:

• 1. Korábban metasztatikus betegség miatt kezelték eribulinnal (kivéve azokat az eseteket, amikor az eribulint ≤ 21 napig adták, és a kezelést nem a betegség progressziója vagy súlyos toxicitás miatt hagyták abba) 2. A kórtörténetben előfordult az alábbi kumulatív antraciklinek dózisoknak való kitettség:

  a. Doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Liposzómás doxorubicin (pl. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. A kórtörténetben előfordult allergiás reakció trastuzumabbal, eribulinnal vagy a tucatinibhez kémiailag vagy biológiailag hasonló vegyületekkel szemben, kivéve a trastuzumab 1. vagy 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos, sikeresen kezelt reakcióit, vagy ismert allergia a vizsgálati gyógyszerek egyik segédanyagára 4. A vizsgálati kezelés első adagja után ≤ 3 hétig részesültek bármilyen szisztémás rákellenes kezelésben (beleértve a hormonterápiát is), nem központi idegrendszeri besugárzást vagy kísérleti szert, vagy jelenleg egy másik kezelésben vesznek részt. intervenciós klinikai vizsgálat. A hormonterápiák kimosása alól kivételt képeznek a gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonisták, amelyeket a menopauza előtti nők petefészek-szuppressziójára használnak, amelyek egyidejűleg megengedettek.

  5. Bármilyen korábbi rákterápiával kapcsolatos toxicitása nem szűnt meg ≤ 1. fokozatra, a következő kivételekkel:

  1. alopecia és neuropathia, amelyeknek ≤ 2-es fokozatra kell megszűnniük; és
  2. pangásos szívelégtelenség (CHF), amelynek ≤ 1-es súlyossági fokozatúnak kellett lennie az előfordulás időpontjában, és teljesen meg kellett szűnnie.
  3. vérszegénység, amelynek ≤ 2. fokozatra kell megszűnnie 6. Klinikailag jelentős kardiopulmonális betegségei vannak, mint például:
  1. kezelést igénylő kamrai aritmia,
  2. nem kontrollált magas vérnyomás (amely tartósan fennálló szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mellett)
  3. bármilyen tüneti CHF anamnézisében
  4. súlyos nehézlégzés nyugalomban (CTCAE 3. fokozat vagy magasabb) előrehaladott rosszindulatú daganat szövődményei miatt
  5. hipoxia, amely kiegészítő oxigénterápiát igényel, kivéve, ha oxigénterápia csak obstruktív alvási apnoe esetén szükséges.
  6. 2. fokozatú vagy annál nagyobb QTc-megnyúlás jelenléte az EKG szűrésen.
  7. olyan állapotok, amelyek a QT-intervallum gyógyszer által kiváltott megnyúlását vagy torsade de pointes-t okozhatnak:

  én. Veleszületett vagy szerzett hosszú QT-szindróma. ii. Hirtelen haláleset a családban iii. Korábbi gyógyszer okozta QT-megnyúlás anamnézisében iv. A QT-megnyúlás ismert és elfogadott kapcsolódó kockázatával járó gyógyszerek jelenlegi alkalmazása (lásd az „Elfogadott összefüggés” sort a H mellékletben) 7. Ismert szívinfarktus vagy instabil angina a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.

  8. Krónikusan aktív hepatitis B vagy Hepatitis C, vagy egyéb ismert krónikus májbetegsége van.

  9. Ismeretes, hogy pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV) 10. Terhes, szoptat vagy terhességet tervez. 11. Warfarin- vagy más kumarinszármazékos terápia szükséges (nem kumarin antikoagulánsok megengedettek) 12. Ha nem tudja lenyelni a tablettákat, vagy olyan súlyos gyomor-bélrendszeri betegségben szenved, amely megakadályozza a gyógyszerek megfelelő szájon át történő felszívódását.

  13. Erős CYP3A4 vagy CYP2C8 inhibitor alkalmazása az inhibitortól számított 5 felezési időn belül, vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8 induktor alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 5 napon belül (lásd a C függeléket és a D mellékletet) 14. Semmilyen okból nem végezhető el az agy kontrasztos MRI-je. 15. Bármilyen egyéb orvosi, szociális vagy pszichoszociális tényezővel rendelkezik, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a biztonságot vagy a vizsgálati eljárások betartását.

  16. A vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 2 éven belül bizonyítékkal kell rendelkeznie egy másik, szisztémás kezelést igénylő rosszindulatú daganatra.

Központi idegrendszeri kizárás – Az agyi MRI szűrése alapján a betegek nem rendelkezhetnek a következők egyikével:

1. Bármilyen 2,0 cm-nél nagyobb méretű, kezeletlen agysérülés, kivéve, ha azt orvosi megfigyelővel megbeszélték, és jóváhagyták a felvételt.
2. Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására > 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi teljes dózisban. A krónikus istállóban lévő betegek azonban jogosultak lehetnek az orvosi monitor megbeszélésére és jóváhagyására.
3. Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi terápiát igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai hely elváltozását, ahol a méret növekedése vagy a kezeléssel összefüggő esetleges ödéma kockázatot jelenthet a páciens számára (például agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik helyi kezelésen esnek át a kontrasztagyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a 19b. központi idegrendszeri felvételi kritériumban leírt kritériumok alapján.
4. A központi idegrendszerre irányított terápia ellenére rosszul kontrollált (> 1/hét) generalizált vagy összetett parciális rohamai vannak, vagy agyi metasztázisok miatt manifeszt neurológiai progressziója van.