Eine Phase-II-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von Tucatinib in Kombination mit Eribulin und Trastuzumab bei Patientinnen mit vorbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• 1. Histologisch bestätigtes HER2+-Brustkarzinom, wobei HER2+ durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie (IHC) definiert ist 6 Monate nach Einnahme eines Taxans im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting oder wenn eine Kontraindikation für deren Anwendung vorliegt. Eine vorherige Gabe von Trastuzumab, Deruxtecan, Capecitabin oder T-DM1 ist erlaubt, aber nicht erforderlich. Eine vorherige Tucatinib-Therapie ist erlaubt.

  3. Progression von inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach der letzten systemischen Therapie (wie vom Prüfarzt bestätigt) oder Unverträglichkeit der letzten systemischen Therapie 4. Eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben, die nach RECIST 1.1 bewertbar ist 5. Mindestens 18 Jahre alt sein Lebensjahr zum Zeitpunkt der Einwilligung. 6. Haben Sie den Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 oder 2 7. Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten nach Meinung des Standortprüfers.

  8. Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, wie durch Folgendes definiert:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die aufgenommen werden können, wenn das konjugierte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt
  2. Transaminasen [Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) 9. Angemessene hämatologische Ausgangswerte haben wie definiert durch:
  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 103/µl
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 103/µL; Patienten mit einer stabilen Thrombozytenzahl von 75-100 x 103/µL können mit Zustimmung des medizinischen Monitors eingeschlossen werden,
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl

  4. Bei Patienten, die vor Studieneintritt transfundiert wurden, muss die Transfusion ≥ 14 Tage vor Therapiebeginn erfolgen, um unabhängig von der Transfusionsunterstützung adäquate hämatologische Parameter zu ermitteln, 10. eine Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min haben, wie gemäß den institutionellen Richtlinien berechnet, oder bei Patienten mit einem Gewicht von ≤ 45 kg ein Serum-Kreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen, 11. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern. (Hinweis: Warfarin und andere Cumarinderivate sind verboten.) 12. Haben Sie eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%, wie durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) festgestellt, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

     13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Ergebnis des Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests vorliegen, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache.

     HINWEIS: Postmenopausale Patientinnen mit bekannten β-HCG-sezernierenden Tumoren können geeignet sein, wenn β-HCG-basierte Urin- oder Serum-Schwangerschaftstests falsch positiv sind, wenn sie die Definition eines postmenopausalen Zustands erfüllen und einen negativen Uterus-Ultraschall haben 14. Frauen im gebärfähigen Alter (wie oben definiert) und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, d. h. Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal oder transdermal); nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar); Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; bilateraler Tubenverschluss/-ligatur; vasektomierter Partner; oder sexuelle Abstinenz. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen eine Barriere-Kontrazeption anwenden. Alle Studienpatientinnen sollten, wie oben beschrieben, ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder des Prüfpräparats eine wirksame Verhütungsmethode praktizieren.

     15. Der Patient muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß einem Einwilligungsdokument vorlegen, das von einem institutionellen Prüfungsausschuss oder einer unabhängigen Ethikkommission (IRB/IEC) genehmigt wurde, bevor mit studienbezogenen Tests oder Verfahren begonnen wird, die nicht Teil des Standard-of- sich um die Krankheit des Patienten kümmern.

     16. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten.

     ZNS-Inklusion - Basierend auf Screening-Kontrast-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns müssen die Patienten eines der folgenden haben:

     1. Kein Hinweis auf Hirnmetastasen
     2. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm bei Screening-Kontrast-MRT des Gehirns ist vor der Aufnahme eine Besprechung mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor erforderlich.
     3. Zuvor behandelte Hirnmetastasen
  1. Gehirnmetastasen, die zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, können entweder seit der Behandlung stabil sein oder seit einer vorherigen lokalen ZNS-Therapie fortgeschritten sein, vorausgesetzt, es gibt nach Meinung des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer lokalen Therapie.
  2. Patienten, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt werden, die in einer Kontrastmittel-MRT des Gehirns gefunden wurden, die während des Screenings für diese Studie durchgeführt wurde, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  ich. Zeit seit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) ≥ 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, Zeit seit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) ≥ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Zeit seit chirurgischer Resektion ≥ 28 Tage, ii. Andere durch RECIST 1.1 beurteilbare Krankheitsherde sind vorhanden, iii. Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen

Ausschlusskriterien:

• 1. Wurden zuvor wegen einer metastasierten Erkrankung mit Eribulin behandelt (außer in Fällen, in denen Eribulin für ≤ 21 Tage gegeben wurde und aus anderen Gründen als Krankheitsprogression oder schwerer Toxizität abgesetzt wurde) 2. Vorgeschichte der Exposition gegenüber den folgenden kumulativen Dosen von Anthrazyklinen:

  a. Doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Liposomales Doxorubicin (z. B. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Trastuzumab, Eribulin oder Verbindungen, die Tucatinib chemisch oder biologisch ähnlich sind, mit Ausnahme von Infusionsreaktionen Grad 1 oder 2 auf Trastuzumab, die erfolgreich behandelt wurden, oder bekannter Allergie zu einem der Hilfsstoffe in den Studienmedikamenten 4. Haben eine Behandlung mit einer systemischen Antikrebstherapie (einschließlich Hormontherapie), Nicht-ZNS-Bestrahlung oder einem experimentellen Wirkstoff erhalten ≤ 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder nehmen derzeit an einer anderen teil interventionelle klinische Studie. Eine Ausnahme für das Auswaschen von Hormontherapien sind Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten, die zur Unterdrückung der Eierstöcke bei prämenopausalen Frauen verwendet werden und die als Begleitmedikation zugelassen sind.

  5. Haben Sie eine Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Alopezie und Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein müssen; und
  2. dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von ≤ Grad 1 aufweisen und vollständig abgeklungen sein muss.
  3. Anämie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss 6. Haben Sie eine klinisch signifikante Herz-Lungen-Erkrankung wie:
  1. therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie,
  2. unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter blutdrucksenkender Behandlung)
  3. jede Geschichte von symptomatischem CHF
  4. Schwere Dyspnoe in Ruhe (CTCAE-Grad 3 oder höher) aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität
  5. Hypoxie, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordert, außer wenn eine Sauerstofftherapie nur bei obstruktiver Schlafapnoe erforderlich ist.
  6. Vorhandensein einer QTc-Verlängerung Grad 2 oder höher beim Screening-EKG.
  7. Zustände, die möglicherweise zu einer arzneimittelinduzierten Verlängerung des QT-Intervalls oder Torsade de Pointes führen:

  ich. Angeborenes oder erworbenes Long-QT-Syndrom. ii. Familienanamnese mit plötzlichem Tod iii. Anamnese einer vorangegangenen arzneimittelinduzierten QT-Verlängerung iv. Aktuelle Einnahme von Medikamenten mit bekanntem und akzeptiertem assoziiertem Risiko einer QT-Verlängerung (siehe Zeile „Akzeptierter Zusammenhang“ in Anhang H) 7. Bekannter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  8. Haben Sie eine chronisch aktive Hepatitis B oder Hepatitis C oder haben Sie eine andere bekannte chronische Lebererkrankung.

  9. Sind bekanntermaßen positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV) 10. Schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen. 11. Eine Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten benötigen (Nicht-Cumarin-Antikoagulanzien sind erlaubt)

  13. Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (siehe Anhang C und Anhang D) 14. Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage, sich einer Kontrast-MRT des Gehirns zu unterziehen. fünfzehn. Haben Sie andere medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die sich nach Ansicht des Prüfarztes auf die Sicherheit oder Einhaltung der Studienverfahren auswirken könnten.

  16. Nachweis innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung einer anderen Malignität, die eine systemische Behandlung erforderte.

ZNS-Ausschluss – Basierend auf Screening-Hirn-MRT dürfen Patienten keine der folgenden Eigenschaften aufweisen:

1. Alle unbehandelten Hirnläsionen mit einer Größe von > 2,0 cm, es sei denn, dies wurde mit einem medizinischen Monitor besprochen und die Genehmigung für die Registrierung erteilt.
2. Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Patienten in einem chronischen Stall können jedoch nach Rücksprache und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Frage kommen.
3. Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, wo eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. B. Hirnstammläsionen). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie auf der Grundlage der unter CNS-Einschlusskriterien 19b beschriebenen Kriterien in Frage kommen.
4. Haben schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder eine manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gesteuerter Therapie