Uno studio di fase II sulla sicurezza, tollerabilità e attività antitumorale di Tucatinib in combinazione con eribulina e trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario HER2+ non resecabile pretrattato, localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• 1. Carcinoma mammario HER2+ confermato istologicamente, con HER2+ definito da ibridazione in situ (ISH) o ibridazione fluorescente in situ (FISH) o immunoistochimica (IHC) 6 mesi di assunzione di un taxano nel setting adiuvante o neoadiuvante, o presentano una controindicazione per il loro uso. È consentito ma non richiesto precedente trattamento con trastuzumab deruxtecan, capecitabina o T-DM1. È consentita una precedente terapia con tucatinib.

  3. Avere una progressione di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile dopo l'ultima terapia sistemica (come confermato dallo sperimentatore del sito) o essere intolleranti all'ultima terapia sistemica 4. Avere una malattia misurabile o non misurabile valutabile da RECIST 1.1 5. Avere almeno 18 anni anni di età al momento del consenso. 6. Avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 o 2 7. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito.

  8. Avere una funzione epatica adeguata come definita da quanto segue:

  1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata è ≤1,5 ​​X ULN
  2. Transaminasi [aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico ossalacetica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche) 9. Avere parametri ematologici basali adeguati come definito da:
  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Conta piastrinica ≥ 100 x 103/µL; i pazienti con conta piastrinica stabile da 75 a 100 x 103/µL possono essere inclusi con l'approvazione del monitor medico,
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL

  4. Nei pazienti trasfusi prima dell'ingresso nello studio, la trasfusione deve essere ≥ 14 giorni prima dell'inizio della terapia per stabilire parametri ematologici adeguati indipendentemente dal supporto trasfusionale, 10. Avere una clearance della creatinina ≥ 50 ml/min come calcolato secondo le linee guida istituzionali o, in pazienti di peso ≤ 45 kg, una creatinina sierica entro i limiti normali istituzionali, 11. Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e aPTT. (Nota: il warfarin e altri derivati ​​cumarinici sono proibiti.) 12. Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

     13. Se donna in età fertile, deve avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina eseguito entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

     NOTA: le pazienti in postmenopausa con tumori noti che secernono β-HCG possono essere idonee quando i test di gravidanza su siero o urina basati su β-HCG danno falsi positivi se soddisfano la definizione di stato postmenopausale e hanno un'ecografia uterina negativa 14. Le donne in età fertile (come definito sopra) e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace, vale a dire metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica); Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile); dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; occlusione/legatura tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; o astinenza sessuale. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare contraccettivi di barriera. Tutti i pazienti dello studio devono praticare una contraccezione efficace, come descritto sopra, a partire dalla firma del consenso informato fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o del medicinale sperimentale.

     15. Il paziente deve fornire il consenso informato firmato in base a un documento di consenso che è stato approvato da un comitato di revisione istituzionale o da un comitato etico indipendente (IRB/IEC) prima dell'inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard-di- cura della malattia del paziente.

     16. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio.

     Inclusione del sistema nervoso centrale - Sulla base dello screening con risonanza magnetica cerebrale (MRI) con mezzo di contrasto, i pazienti devono avere uno dei seguenti:

     1. Nessuna evidenza di metastasi cerebrali
     2. Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Per i pazienti con lesioni del SNC non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del monitor medico prima dell'arruolamento,
     3. Metastasi cerebrali precedentemente trattate
  1. Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite rispetto a una precedente terapia locale del SNC, a condizione che non vi siano indicazioni cliniche per un immediato ritrattamento con terapia locale secondo l'opinione dello sperimentatore del sito,
  2. I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni recentemente identificate riscontrate alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei all'arruolamento se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

  io. Il tempo trascorso dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è ≥ 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, il tempo trascorso dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) è ≥ 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o il tempo trascorso dalla resezione chirurgica è ≥ 28 giorni, ii. Sono presenti altre sedi di malattia valutabili da RECIST 1.1, iii. Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio

Criteri di esclusione:

• 1. Sono stati trattati in precedenza con eribulina per malattia metastatica (tranne nei casi in cui eribulina è stata somministrata per ≤ 21 giorni ed è stata interrotta per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla grave tossicità) 2. Storia di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline:

  un. Doxorubicina > 360 mg/m2 b. Epirubicina > 720 mg/m2 c. Mitoxantrone > 120 mg/m2 d. Idarubicina > 90 mg/m2 e. Doxorubicina liposomiale (ad es. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Anamnesi di reazioni allergiche a trastuzumab, eribulina o composti chimicamente o biologicamente simili a tucatinib, ad eccezione di reazioni correlate all'infusione di Grado 1 o 2 a trastuzumab che sono state gestite con successo, o allergia nota a uno degli eccipienti nei farmaci in studio 4. Avere ricevuto un trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa la terapia ormonale), radiazioni diverse dal sistema nervoso centrale o agenti sperimentali ≤ 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o stanno attualmente partecipando a un altro sperimentazione clinica interventistica. Un'eccezione per il fallimento delle terapie ormonali sono gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) utilizzati per la soppressione ovarica nelle donne in premenopausa, che sono consentiti farmaci concomitanti.

  5. Avere qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni:

  1. alopecia e neuropatia, che devono essersi risolte a ≤ Grado 2; e
  2. insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che deve essere stata di gravità ≤ 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente.
  3. anemia, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2 6. Avere una malattia cardiopolmonare clinicamente significativa come:
  1. aritmia ventricolare che richiede terapia,
  2. ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg con farmaci antipertensivi)
  3. qualsiasi storia di CHF sintomatica
  4. grave dispnea a riposo (grado 3 CTCAE o superiore) dovuta a complicanze di malignità avanzata
  5. ipossia che richiede ossigenoterapia supplementare, tranne quando l'ossigenoterapia è necessaria solo per l'apnea ostruttiva del sonno.
  6. Presenza di prolungamento dell'intervallo QTc di grado 2 o superiore all'ECG di screening.
  7. condizioni potenzialmente risultanti in prolungamento indotto dal farmaco dell'intervallo QT o torsione di punta:

  io. Sindrome del QT lungo congenita o acquisita. ii. Anamnesi familiare di morte improvvisa iii. Anamnesi di precedente prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci iv. Uso corrente di farmaci con rischio associato noto e accettato di prolungamento dell'intervallo QT (vedere la riga "Associazione accettata" nell'Appendice H) 7. Avere infarto del miocardio o angina instabile noti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

  8. Avere l'epatite B o l'epatite C attiva cronica o avere altre malattie epatiche croniche note.

  9. Sono noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 10. Sei incinta, stai allattando o stai pianificando una gravidanza. 11. Richiedono terapia con warfarin o altri derivati ​​cumarinici (sono consentiti anticoagulanti non cumarinici) 12. Avere incapacità di deglutire pillole o malattie gastrointestinali significative che precluderebbero l'adeguato assorbimento orale dei farmaci.

  13. Uso di un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 emivite dell'inibitore, o uso di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (vedere Appendice C e Appendice D) 14. Impossibile per qualsiasi motivo sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto. 15. Avere qualsiasi altro fattore medico, sociale o psicosociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza o sulla conformità con le procedure dello studio.

  16. Avere evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.

Esclusione del sistema nervoso centrale - In base allo screening della risonanza magnetica cerebrale, i pazienti non devono avere nessuno dei seguenti:

1. Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 2,0 cm, a meno che non venga discussa con il monitor medico e venga data l'approvazione per l'arruolamento.
2. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i pazienti in una stalla cronica possono essere ammissibili con discussione e approvazione da parte del monitor medico.
3. Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad esempio, lesioni del tronco encefalico). I pazienti sottoposti a trattamento locale per tali lesioni identificate mediante screening MRI cerebrale con contrasto possono ancora essere ammissibili per lo studio in base ai criteri descritti nei criteri di inclusione del SNC 19b.
4. Avere crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o progressione neurologica manifesta dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC