Um estudo de fase II da segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral do tucatinibe em combinação com eribulina e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER2+ metastático ou localmente avançado irressecável pré-tratado

Critério de inclusão:

• 1. Carcinoma de mama HER2+ confirmado histologicamente, com HER2+ definido por hibridização in situ (ISH) ou hibridização in situ fluorescente (FISH) ou imuno-histoquímica (IHC) 2. Recebeu tratamento anterior com trastuzumabe e um taxano no cenário metastático ou recorreu dentro 6 meses após receber um taxano no cenário adjuvante ou neoadjuvante, ou tem contraindicação para seu uso. Trastuzumab deruxtecan, capecitabina ou T-DM1 prévios são permitidos, mas não obrigatórios. A terapia prévia com tucatinibe é permitida.

  3. Tem progressão de câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável após a última terapia sistêmica (conforme confirmado pelo investigador do centro), ou é intolerante à última terapia sistêmica 4. Tem doença mensurável ou não mensurável avaliável pelo RECIST 1.1 5. Ter pelo menos 18 anos anos de idade no momento do consentimento. 6. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 ou 2 7. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses, na opinião do investigador do centro.

  8. Ter função hepática adequada conforme definido a seguir:

  1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com doença de Gilbert conhecida, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for ≤1,5 ​​X LSN
  2. Transaminases [aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (AST/SGOT) e alanina aminotransferase/transaminase glutâmica pirúvica sérica (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN se houver metástases hepáticas) 9. Ter parâmetros hematológicos basais adequados conforme definido por:
  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 103/µL; pacientes com contagem de plaquetas estável de 75-100 x 103/µL podem ser incluídos com aprovação do monitor médico,
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL

  4. Em pacientes transfundidos antes da entrada no estudo, a transfusão deve ser ≥ 14 dias antes do início da terapia para estabelecer parâmetros hematológicos adequados independentemente do suporte transfusional, 10. Ter depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, conforme calculado pelas diretrizes institucionais ou, em pacientes ≤ 45 kg de peso, creatinina sérica dentro dos limites normais institucionais, 11. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT. (Observação: Varfarina e outros derivados da cumarina são proibidos.) 12. Ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

     13. Se for mulher em idade fértil, deve ter um resultado negativo do teste de gravidez de soro ou urina realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.

     OBSERVAÇÃO: Pacientes na pós-menopausa com tumores secretores de β-HCG conhecidos podem ser elegíveis quando os testes de gravidez baseados em β-HCG na urina ou no soro apresentarem falso positivo se atenderem à definição de estado de pós-menopausa e tiverem uma ultrassonografia uterina negativa 14. Mulheres com potencial para engravidar (conforme definido acima) e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz, ou seja, métodos que atingem uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica); contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável); dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônio intrauterino; oclusão/ligadura tubária bilateral; parceiro vasectomizado; ou abstinência sexual. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem usar contracepção de barreira. Todos os pacientes do estudo devem praticar contracepção eficaz, conforme descrito acima, desde a assinatura do consentimento informado até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo ou medicamento experimental.

     15. O paciente deve fornecer consentimento informado assinado por um documento de consentimento que foi aprovado por um conselho de revisão institucional ou comitê de ética independente (IRB/IEC) antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do padrão de cuidar da doença do paciente.

     16. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir os procedimentos do estudo.

     Inclusão do SNC - Com base na ressonância magnética (MRI) do cérebro com contraste de triagem, os pacientes devem ter um dos seguintes:

     1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais
     2. Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata. Para pacientes com lesões não tratadas do SNC > 2,0 cm na triagem de RM cerebral com contraste, é necessária discussão e aprovação do monitor médico antes da inscrição,
     3. Metástases cerebrais previamente tratadas
  1. As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia local SNC anterior, desde que não haja indicação clínica para retratamento imediato com terapia local na opinião do investigador do centro,
  2. Os pacientes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética cerebral de contraste realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  eu. O tempo desde a radioterapia cerebral total (WBRT) é ≥ 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, o tempo desde a radiocirurgia estereotáxica (SRS) é ≥ 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou o tempo desde a ressecção cirúrgica é ≥ 28 dias, ii. Outros locais de doença avaliáveis ​​pelo RECIST 1.1 estão presentes, iii. Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo

Critério de exclusão:

• 1. Já foi tratado anteriormente com eribulina para doença metastática (exceto nos casos em que a eribulina foi administrada por ≤ 21 dias e foi descontinuada por outras razões que não a progressão da doença ou toxicidade grave) 2. História de exposição às seguintes doses cumulativas de antraciclinas:

  uma. Doxorrubicina > 360 mg/m2 b. Epirrubicina > 720 mg/m2 c. Mitoxantrona > 120 mg/m2 d. Idarrubicina > 90 mg/m2 e. Doxorrubicina lipossomal (por ex. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Histórico de reações alérgicas ao trastuzumabe, eribulina ou compostos quimicamente ou biologicamente semelhantes ao tucatinibe, exceto para reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2 ao trastuzumabe que foram tratadas com sucesso, ou alergia conhecida a um dos excipientes nos medicamentos do estudo 4. Recebeu tratamento com qualquer terapia anticancerígena sistêmica (incluindo terapia hormonal), radiação não SNC ou agente experimental ≤ 3 semanas da primeira dose do tratamento do estudo ou está atualmente participando de outro ensaio clínico intervencionista. Uma exceção para a eliminação das terapias hormonais são os agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) usados ​​para supressão ovariana em mulheres na pré-menopausa, que são medicamentos concomitantes permitidos.

  5. Apresentar qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não tenham sido resolvidas para ≤ Grau 1, com as seguintes exceções:

  1. alopecia e neuropatia, que devem ter resolvido para ≤ Grau 2; e
  2. insuficiência cardíaca congestiva (CHF), que deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter sido completamente resolvida.
  3. anemia, que deve ter resolvido para ≤ Grau 2 6. Ter doença cardiopulmonar clinicamente significativa, como:
  1. arritmia ventricular que requer terapia,
  2. hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg em medicamentos anti-hipertensivos)
  3. qualquer história de ICC sintomática
  4. dispneia grave em repouso (CTCAE Grau 3 ou superior) devido a complicações de malignidade avançada
  5. hipóxia que requer oxigenoterapia suplementar, exceto quando a oxigenoterapia é necessária apenas para apneia obstrutiva do sono.
  6. Presença de prolongamento QTc de Grau 2 ou maior no ECG de triagem.
  7. condições potencialmente resultando em prolongamento induzido por drogas do intervalo QT ou torsade de pointes:

  eu. Síndrome do QT longo congênita ou adquirida. ii. História familiar de morte súbita iii. História de prolongamento anterior do intervalo QT induzido por drogas iv. Uso atual de medicamentos com risco associado conhecido e aceito de prolongamento do intervalo QT (consulte a linha "Associação aceita" no Apêndice H) 7. Teve infarto do miocárdio conhecido ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  8. Ter hepatite B ou hepatite C crônica ativa ou outra doença crônica do fígado conhecida.

  9. São conhecidos por serem positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 10. Está grávida, amamentando ou planejando uma gravidez. 11. Requerem terapia com varfarina ou outros derivados cumarínicos (anticoagulantes não cumarínicos são permitidos) 12. Têm incapacidade de engolir comprimidos ou doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada de medicamentos.

  13. Uso de um forte inibidor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor, ou uso de um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (ver Apêndice C e Apêndice D) 14. Incapaz, por qualquer motivo, de submeter-se a uma ressonância magnética do cérebro com contraste. 15. Ter quaisquer outros fatores médicos, sociais ou psicossociais que, na opinião do investigador, possam afetar a segurança ou a adesão aos procedimentos do estudo.

  16. Ter evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que requer tratamento sistêmico.

Exclusão do SNC - Com base na ressonância magnética do cérebro, os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes:

1. Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o monitor médico e seja dada a aprovação para inscrição.
2. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, pacientes em situação crônica estável podem ser elegíveis com discussão e aprovação do monitor médico.
3. Qualquer lesão cerebral que requeira terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC 19b.
4. Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (> 1/semana), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC