Une étude de phase II sur l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale du tucatinib en association avec l'éribuline et le trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique prétraité

Critère d'intégration:

• 1. Carcinome du sein HER2+ confirmé histologiquement, avec HER2+ défini par l'hybridation in situ (ISH) ou l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou l'immunohistochimie (IHC) 6 mois après avoir reçu un taxane en situation adjuvante ou néoadjuvante, ou avoir une contre-indication à leur utilisation. Un traitement préalable au trastuzumab deruxtecan, à la capécitabine ou au T-DM1 est autorisé mais pas obligatoire. Un traitement antérieur par le tucatinib est autorisé.

  3. Avoir une progression d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable après le dernier traitement systémique (tel que confirmé par l'investigateur du site), ou être intolérant au dernier traitement systémique 4. Avoir une maladie mesurable ou non mesurable évaluable par RECIST 1.1 5. Avoir au moins 18 ans ans au moment du consentement. 6. Avoir un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) 0, 1 ou 2 7. Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois, de l'avis de l'investigateur du site.

  8. Avoir une fonction hépatique adéquate telle que définie par les éléments suivants :

  1. Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 X LSN
  2. Transaminases [aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes) 9. Avoir des paramètres hématologiques de base adéquats tel que défini par :
  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 103/µL ; les patients avec une numération plaquettaire stable de 75 à 100 x 103/µL peuvent être inclus avec l'approbation du moniteur médical,
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL

  4. Chez les patients transfusés avant l'entrée dans l'étude, la transfusion doit avoir lieu ≥ 14 jours avant le début du traitement pour établir des paramètres hématologiques adéquats indépendamment de l'assistance transfusionnelle, 10. Avoir une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min telle que calculée selon les directives institutionnelles ou, chez les patients pesant ≤ 45 kg, une créatinine sérique dans les limites normales institutionnelles, 11. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si vous prenez des médicaments connus pour modifier l'INR et l'aPTT. (Remarque : la warfarine et les autres dérivés de la coumarine sont interdits.) 12. Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multiple (MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

     13. Si femme en âge de procréer, doit avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire effectué dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Une femme est considérée comme apte à procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.

     REMARQUE : Les patientes ménopausées atteintes de tumeurs connues sécrétant du β-HCG peuvent être éligibles lorsque les tests de grossesse urinaires ou sériques à base de β-HCG donnent des résultats faussement positifs si elles répondent à la définition de l'état postménopausique et ont une échographie utérine négative 14. Les femmes en âge de procréer (telles que définies ci-dessus) et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace, c'est-à-dire des méthodes qui atteignent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. De telles méthodes comprennent : une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ; contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable); dispositif intra-utérin; système intra-utérin de libération d'hormones; occlusion/ligature bilatérale des trompes ; partenaire vasectomisé; ou l'abstinence sexuelle. Les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception barrière. Tous les patients de l'étude doivent pratiquer une contraception efficace, comme décrit ci-dessus, à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou du médicament expérimental.

     15. Le patient doit fournir un consentement éclairé signé conformément à un document de consentement qui a été approuvé par un comité d'examen institutionnel ou un comité d'éthique indépendant (IRB/IEC) avant le début de tout test ou procédure lié à l'étude qui ne fait pas partie des normes de prise en charge de la maladie du patient.

     16. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux procédures de l'étude.

     Inclusion du système nerveux central - Sur la base du dépistage par imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) de contraste, les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

     1. Aucune preuve de métastases cérébrales
     2. Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Pour les patients présentant des lésions du SNC non traitées> 2,0 cm lors du dépistage par IRM cérébrale de contraste, une discussion avec le moniteur médical et son approbation sont requises avant l'inscription,
     3. Métastases cérébrales déjà traitées
  1. Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent soit être stables depuis le traitement, soit avoir progressé depuis une thérapie locale antérieure du SNC, à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un retraitement immédiat avec une thérapie locale de l'avis de l'investigateur du site,
  2. Les patients traités par thérapie locale du SNC pour des lésions nouvellement identifiées trouvées sur l'IRM cérébrale de contraste réalisée lors de la sélection pour cette étude peuvent être éligibles pour s'inscrire si tous les critères suivants sont remplis :

  je. Le temps écoulé depuis la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) est ≥ 21 jours avant la première dose du traitement à l'étude, le temps écoulé depuis la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est ≥ 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude, ou le temps écoulé depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours, ii. D'autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1 sont présents, iii. Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles

Critère d'exclusion:

• 1. Ont déjà été traités par l'éribuline pour une maladie métastatique (sauf dans les cas où l'éribuline a été administrée pendant ≤ 21 jours et a été interrompue pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère) 2. Antécédents d'exposition aux doses cumulées suivantes d'anthracyclines :

  un. Doxorubicine > 360 mg/m2 b. Epirubicine > 720 mg/m2 c. Mitoxantrone > 120 mg/m2 j. Idarubicine > 90 mg/m2 e. Doxorubicine liposomale (par ex. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Antécédents de réactions allergiques au trastuzumab, à l'éribuline ou à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au tucatinib, à l'exception des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2 au trastuzumab qui ont été prises en charge avec succès, ou allergie connue à l'un des excipients des médicaments à l'étude essai clinique interventionnel. Les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) utilisés pour la suppression ovarienne chez les femmes préménopausées, pour lesquels les médicaments concomitants sont autorisés, font exception à l'élimination des traitements hormonaux.

  5. Avoir une toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1, avec les exceptions suivantes :

  1. alopécie et neuropathie, qui doivent être résolues à ≤ Grade 2 ; et
  2. insuffisance cardiaque congestive (ICC), qui doit avoir été ≤ Grade 1 en gravité au moment de l'apparition, et doit avoir complètement disparu.
  3. anémie, qui doit être passée à un grade ≤ 2 6. Avoir une maladie cardio-pulmonaire cliniquement significative telle que :
  1. arythmie ventriculaire nécessitant un traitement,
  2. hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous antihypertenseurs)
  3. tout antécédent d'ICC symptomatique
  4. dyspnée sévère au repos (grade CTCAE 3 ou supérieur) due à des complications d'une tumeur maligne avancée
  5. hypoxie nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire sauf lorsque l'oxygénothérapie n'est nécessaire que pour l'apnée obstructive du sommeil.
  6. Présence d'un allongement de l'intervalle QTc de grade 2 ou supérieur à l'ECG de dépistage.
  7. affections pouvant entraîner un allongement médicamenteux de l'intervalle QT ou des torsades de pointes :

  je. Syndrome du QT long congénital ou acquis. ii. Antécédents familiaux de mort subite iii. Antécédents d'allongement antérieur de l'intervalle QT induit par le médicament iv. Utilisation actuelle de médicaments avec un risque associé connu et accepté d'allongement de l'intervalle QT (voir la ligne "Association acceptée" à l'annexe H)

  8. Avoir une hépatite B ou une hépatite C active chronique ou avoir une autre maladie hépatique chronique connue.

  9. Sont connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 10. êtes enceinte, allaitez ou planifiez une grossesse. 11. Besoin d'un traitement avec de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés) 12. Avoir une incapacité à avaler des pilules ou une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments.

  13. Utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (voir annexe C et annexe D) 14. Impossible pour une raison quelconque de subir une IRM de contraste du cerveau. 15. Avoir d'autres facteurs médicaux, sociaux ou psychosociaux qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient avoir un impact sur la sécurité ou la conformité aux procédures de l'étude.

  16. Avoir des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique.

Exclusion du système nerveux central - Sur la base de l'IRM cérébrale de dépistage, les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants :

1. Toute lésion cérébrale non traitée d'une taille > 2,0 cm, à moins d'en avoir discuté avec un moniteur médical et d'avoir donné son approbation pour l'inscription.
2. Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, les patients en écurie chronique peuvent être éligibles après discussion et approbation par le moniteur médical.
3. Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où une augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par exemple, des lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion 19b du SNC.
4. Avoir des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé par le SNC