前治療済みの切除不能な局所進行性または転移性 HER2+ 乳がん患者におけるエリブリンおよびトラスツズマブと併用したツカチニブの安全性、忍容性、および抗腫瘍活性に関する第 II 相試験

包含基準:

• 1. HER2+ が in situ ハイブリダイゼーション (ISH) または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) または免疫組織化学 (IHC) によって定義された、組織学的に確認された HER2+ 乳癌-アジュバントまたはネオアジュバントの設定でタキサンを6か月受けているか、またはそれらの使用に禁忌があります。 以前のトラスツズマブ デルクステカン、カペシタビン、または T-DM1 は許可されていますが、必須ではありません。 以前のツカチニブ療法は許可されています。

  3.最後の全身療法の後に切除不能な局所進行性または転移性乳癌が進行している（サイト研究者によって確認されているように）、または最後の全身療法に耐えられない 4.RECIST 1.1で評価可能な測定可能または測定不可能な疾患がある 5.少なくとも18歳同意時の年齢。 6.Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) が 0、1、または 2 である。

  8. 以下によって定義される適切な肝機能を有する：

  1. -総ビリルビン≤1.5 X正常上限（ULN）、抱合型ビリルビンが≤1.5 X ULNの場合に登録される可能性のある既知のギルバート病の患者を除く
  2. トランスアミナーゼ [アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (AST/SGOT) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (ALT/SGPT)] ≤ 2.5 X ULN (肝転移が存在する場合は≤ 5 X ULN) 9. 適切なベースラインの血液学的パラメーターを有する次のように定義されています。
  1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 103/µL
  2. 血小板数≧100×103/μL；血小板数が 75 ～ 100 x 103/μL で安定している患者は、医療モニターの承認を得て含めることができます。
  3. ヘモグロビン≧9g/dL

  4. 研究登録前に輸血された患者では、輸血サポートとは別に適切な血液学的パラメータを確立するために、輸血は治療開始の 14 日以上前でなければなりません。 -施設のガイドラインに従って計算されたクレアチニンクリアランスが50 mL /分以上であるか、体重が45 kg以下の患者では、血清クレアチニンが施設の正常範囲内にある、11。 -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X ULN（INRおよびaPTTを変更することが知られている薬物療法を除く）。 (注: ワルファリンおよび他のクマリン誘導体は禁止されています。) 12.心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって評価された左心室駆出率（LVEF）が50％以上であること 試験治療の初回投与前の4週間以内に記録された。

     13. -出産の可能性のある女性の場合、最初の投与前の7日以内に実施された血清または尿妊娠検査の結果が陰性でなければなりません 研究治療。 女性は、永久に無菌でない限り、初潮後から閉経後まで、出産の可能性がある、すなわち妊娠可能であると見なされます。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれます。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。

     注: 既知の β-HCG 分泌腫瘍を有する閉経後患者は、β-HCG ベースの尿または血清妊娠検査が閉経後の状態の定義を満たし、子宮超音波が陰性である場合に偽陽性をもたらす場合に適格である可能性があります 14. 出産の可能性のある女性 (上記で定義) と、出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、非常に効果的な避妊方法、つまり、一貫して正しく使用された場合に年間 1% 未満の失敗率を達成する方法を使用することに同意する必要があります。 そのような方法には以下が含まれます：排卵の抑制（経口、膣内、または経皮）に関連する組み合わせ（エストロゲンおよびプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊。排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、または埋め込み）;子宮内避妊器具;子宮内ホルモン放出システム;両側卵管閉塞/結紮;精管切除されたパートナー;または性的禁欲。 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者は、バリア避妊を使用する必要があります。 すべての研究患者は、上記のように、インフォームドコンセントの署名から開始して、研究薬または治験薬の最終投与の7か月後まで、効果的な避妊を実践する必要があります。

     15. 患者は、治験審査委員会または独立倫理委員会 (IRB/IEC) によって承認された同意文書に従って、署名付きのインフォームド コンセントを提供する必要があります。患者さんの病気をケアします。

     16.患者は、研究手順を進んで順守できる必要があります。

     CNS 包含 - スクリーニング コントラスト脳磁気共鳴画像法 (MRI) に基づいて、患者は次のいずれかを持っている必要があります。

     1. 脳転移の証拠なし
     2. 即時の局所療法を必要としない未治療の脳転移。 脳造影MRIのスクリーニングで未治療のCNS病変が2.0cmを超える患者の場合、登録前に医療モニターとの話し合いと承認が必要です。
     3. 以前に治療された脳転移
  1. 以前に局所療法で治療された脳転移は、治療以来安定しているか、以前の局所 CNS 療法以降に進行している可能性があります。
  2. この研究のスクリーニング中に実施された脳造影 MRI で発見された新たに同定された病変に対して CNS 局所療法で治療された患者は、以下の基準がすべて満たされている場合、登録に適格である可能性があります。

  私。 -全脳放射線療法（WBRT）からの時間は、研究治療の最初の投与の21日前以上です。 ii. RECIST 1.1 によって評価可能な疾患の他の部位が存在する、iii. 標的および非標的病変の分類を可能にするために、CNS治療の関連記録が利用可能でなければなりません

除外基準:

• 1.以前に転移性疾患のためにエリブリンで治療されたことがある（エリブリンが21日以内に投与され、疾患の進行または重度の毒性以外の理由で中止された場合を除く） 2.アントラサイクリンの次の累積用量への曝露歴：

  を。ドキソルビシン > 360 mg/m2 b. エピルビシン > 720 mg/m2 c. ミトキサントロン > 120 mg/m2 d. イダルビシン > 90 mg/m2 e.リポソームドキソルビシン（例： Doxil、Caelyx、Myocet) > 550 mg/m2 3. トラスツズマブ、エリブリン、またはツカチニブに化学的または生物学的に類似した化合物に対するアレルギー反応の病歴。 ただし、管理に成功したトラスツズマブに対するグレード 1 または 2 の注入関連反応、または既知のアレルギーを除く4.全身抗がん療法（ホルモン療法を含む）、非CNS放射線、または実験的薬剤による治療を受けたことがある 研究治療の初回投与から3週間以内、または現在別の治療に参加している介入臨床試験。 ホルモン療法のウォッシュアウトの例外は、閉経前の女性の卵巣抑制に使用されるゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アゴニストであり、併用薬が許可されています。

  5.以下の例外を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の癌治療に関連する毒性があります。

  1. グレード2以下に回復している必要がある脱毛症および神経障害;と
  2. うっ血性心不全（CHF）、発生時の重症度がグレード1以下で、完全に解消されている必要があります。
  3. 貧血、これはグレード 2 6 以下に回復している必要があります。 以下のような臨床的に重大な心肺疾患がある：
  1. 治療を必要とする心室性不整脈、
  2. -制御されていない高血圧（降圧薬で持続的な収縮期血圧> 150 mm Hgおよび/または拡張期血圧> 100 mm Hgと定義）
  3. 症候性CHFの病歴
  4. -進行した悪性腫瘍の合併症による重度の安静時呼吸困難（CTCAEグレード3以上）
  5. 閉塞性睡眠時無呼吸に対してのみ酸素療法が必要な場合を除き、酸素療法が必要な低酸素症。
  6. -ECGのスクリーニングでグレード2以上のQTc延長の存在。
  7. 薬物誘発性の QT 間隔の延長または torsade de pointes を引き起こす可能性のある状態:

  私。先天性または後天性の QT 延長症候群。 ii. 突然死の家族歴 iii． 以前の薬物誘発性ＱＴ延長の病歴 ｉｖ． -QT延長の既知の承認された関連リスクを持つ薬物の現在の使用（付録Hの「承認された関連」の行を参照） 7.最初の投与前6か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症を知っている

  8.慢性活動性B型肝炎またはC型肝炎を患っている、または他の既知の慢性肝疾患を患っている。

  9. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であることが知られている 10. 妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している。 11. ワルファリンまたは他のクマリン誘導体による治療を必要とする（クマリン以外の抗凝固剤は許可されています）

  13. 強力な CYP3A4 または CYP2C8 阻害剤を阻害剤の 5 半減期以内に使用するか、または強力な CYP3A4 または CYP2C8 インデューサーを試験治療の初回投与前 5 日以内に使用する (付録 C および付録 D を参照) 14. 何らかの理由で脳の造影 MRI を受けることができない。 15. -研究者の意見では、安全性または研究手順の遵守に影響を与える可能性がある、その他の医学的、社会的、または心理社会的要因があります。

  16.全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内に証拠がある。

CNS 除外 - 脳 MRI のスクリーニングに基づいて、患者は次のいずれかを持ってはなりません。

1. -サイズが2.0 cmを超える未治療の脳病変。ただし、医療モニターと話し合って登録の承認が与えられている場合を除きます。
2. -脳転移の症状を制御するための全身性コルチコステロイドの継続的な使用は、デキサメタゾン（または同等物）の 1 日総投与量が 2 mg を超えています。 ただし、慢性病棟の患者は、医療モニターによる話し合いと承認を得て適格となる場合があります。
3. -サイズの増加または治療に関連する可能性のある浮腫が患者にリスクをもたらす可能性がある解剖学的部位の病変を含む（ただしこれらに限定されない）、即時の局所療法が必要であると考えられる脳病変（例：脳幹病変）。 脳造影MRIのスクリーニングによって特定されたそのような病変に対して局所治療を受けている患者は、CNS選択基準19bで説明されている基準に基づいて、依然として研究に適格である可能性があります。
4. -制御が不十分な（> 1 /週）全身性または複雑な部分発作がある、またはCNSに向けられた治療にもかかわらず脳転移による神経学的進行を示す