Fáze II studie bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity tucatinibu v kombinaci s eribulinem a trastuzumabem u pacientů s předléčeným neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2+ karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• 1. Histologicky potvrzený HER2+ karcinom prsu, s HER2+ definovaným in situ hybridizací (ISH) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo imunohistochemií (IHC) 2. Podstoupili předchozí léčbu trastuzumabem a taxanem v metastatickém nastavení nebo se v průběhu 6 měsíců užívání taxanu v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě nebo mají kontraindikaci pro jejich použití. Předchozí podávání trastuzumab deruxtekanu, kapecitabinu nebo T-DM1 je povoleno, ale není vyžadováno. Předchozí léčba tucatinibem je povolena.

  3. Mít progresi neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu po poslední systémové terapii (jak potvrdil zkoušející na místě) nebo netolerovat poslední systémovou terapii 4. Mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění hodnotitelné podle RECIST 1.1 5. Být alespoň 18 let let věku v době udělení souhlasu. 6. Mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0, 1 nebo 2 7. Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců, podle názoru výzkumníka pracoviště.

  8. Mít adekvátní funkci jater, jak je definováno následovně:

  1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN
  2. Transaminázy [aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) 9. Mít adekvátní základní hematologické parametry jak je definováno:
  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. počet krevních destiček ≥ 100 x 103/ul; pacienti se stabilním počtem krevních destiček od 75-100 x 103/µl mohou být zařazeni se souhlasem lékařského monitoru,
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl

  4. U pacientů s transfuzí před vstupem do studie musí být transfuze provedena ≥ 14 dní před zahájením léčby, aby se stanovily adekvátní hematologické parametry nezávislé na transfuzní podpoře, 10. mít clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno podle institucionálních směrnic, nebo u pacientů s hmotností ≤ 45 kg sérový kreatinin v rámci ústavních normálních limitů, 11. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud neužívají léky, o kterých je známo, že mění INR a aPTT. (Poznámka: Warfarin a další deriváty kumarinu jsou zakázány.) 12. Mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentované během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

     13. Pokud je žena ve fertilním věku, musí mít negativní výsledek těhotenského testu ze séra nebo moči provedeného do 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Žena je považována za plodnou, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

     POZNÁMKA: Postmenopauzální pacientky se známými nádory secernujícími β-HCG mohou být způsobilé, pokud těhotenské testy na bázi β-HCG v moči nebo séru vykazují falešně pozitivní výsledky, pokud splňují definici postmenopauzálního stavu a mají negativní ultrazvuk dělohy 14. Ženy ve fertilním věku (jak je definováno výše) a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody, tj. metod, které při důsledném a správném používání dosahují míry selhání nižší než 1 % ročně. Tyto způsoby zahrnují: kombinovanou (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace (orální, intravaginální nebo transdermální); pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná); nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; bilaterální tubární okluze/ligace; partner po vasektomii; nebo sexuální abstinence. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí používat bariérovou antikoncepci. Všechny pacientky ve studii by měly používat účinnou antikoncepci, jak je popsáno výše, počínaje podpisem informovaného souhlasu až do 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku nebo hodnoceného léčivého přípravku.

     15. Pacient musí poskytnout podepsaný informovaný souhlas podle dokumentu o souhlasu, který byl schválen institucionálním kontrolním výborem nebo nezávislou etickou komisí (IRB/IEC) před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardu péče o nemoc pacienta.

     16. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat postupy studie.

     Začlenění CNS – Na základě screeningového kontrastního zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) musí mít pacienti jednu z následujících možností:

     1. Žádné známky mozkových metastáz
     2. Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. U pacientů s neléčenými lézemi CNS > 2,0 cm na screeningové kontrastní MRI mozku je před zařazením vyžadována konzultace a souhlas lékaře,
     3. Dříve léčené metastázy v mozku
  1. Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny lokální terapií, mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou od předchozí lokální terapie CNS progredovat, za předpokladu, že neexistuje klinická indikace k okamžitému přeléčení lokální terapií podle názoru zkoušejícího na místě,
  2. Pacienti léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na kontrastní MRI mozku provedené během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  i. Doba od radiační terapie celého mozku (WBRT) je ≥ 21 dní před první dávkou studijní léčby, doba od stereotaktické radiochirurgie (SRS) je ≥ 7 dní před první dávkou studované léčby nebo doba od chirurgické resekce je ≥ 28 dní, ii. Jsou přítomna další místa onemocnění hodnotitelná podle RECIST 1.1, iii. Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS

Kritéria vyloučení:

• 1. Byli jste dříve léčeni eribulinem pro metastatické onemocnění (kromě případů, kdy byl eribulin podáván po dobu ≤ 21 dnů a jeho podávání bylo přerušeno z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita) 2. Anamnéza expozice následujícím kumulativním dávkám antracyklinů:

  A. doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Lipozomální doxorubicin (např. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Anamnéza alergických reakcí na trastuzumab, eribulin nebo sloučeniny chemicky nebo biologicky podobné tucatinibu, s výjimkou reakcí 1. nebo 2. stupně souvisejících s infuzí na trastuzumab, které byly úspěšně zvládnuty, nebo známé alergie na jednu z pomocných látek ve studovaných lécích 4. Podstoupili léčbu jakoukoli systémovou protinádorovou terapií (včetně hormonální terapie), ozařováním mimo CNS nebo experimentální látkou ≤ 3 týdny první dávky studijní léčby nebo se v současné době účastníte jiné léčby intervenční klinické hodnocení. Výjimkou pro vymývání hormonálních terapií jsou agonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) užívaní k ovariální supresi u premenopauzálních žen, což je povolená souběžná medikace.

  5. Máte jakoukoli toxicitu související s předchozí léčbou rakoviny, která neustoupila do ≤ 1. stupně, s následujícími výjimkami:

  1. alopecie a neuropatie, které musely ustoupit do ≤ 2. stupně; a
  2. městnavé srdeční selhání (CHF), které muselo být v době výskytu ≤ 1. stupně závažnosti a muselo zcela vymizet.
  3. anémie, která se musela upravit na ≤ 2. stupeň 6. Máte klinicky významné kardiopulmonální onemocnění, jako jsou:
  1. ventrikulární arytmie vyžadující léčbu,
  2. nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg při léčbě antihypertenzivy)
  3. jakákoliv anamnéza symptomatického CHF
  4. těžká klidová dušnost (CTCAE stupeň 3 nebo vyšší) v důsledku komplikací pokročilé malignity
  5. hypoxie vyžadující doplňkovou oxygenoterapii s výjimkou případů, kdy je oxygenoterapie potřebná pouze pro obstrukční spánkovou apnoe.
  6. Přítomnost prodloužení QTc 2. nebo vyššího stupně na screeningovém EKG.
  7. stavy, které mohou vést k prodloužení QT intervalu vyvolanému léky nebo torsade de pointes:

  i. Vrozený nebo získaný syndrom dlouhého QT intervalu. ii. Rodinná anamnéza náhlého úmrtí iii. Prodloužení QT intervalu vyvolané předchozími léky v anamnéze iv. Současné užívání léků se známým a akceptovaným souvisejícím rizikem prodloužení QT intervalu (viz řádek „Přijaté asociace“ v příloze H) 7. Máte známý infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

  8. Trpíte chronickou aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C nebo máte jiné známé chronické onemocnění jater.

  9. Je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) 10. Jste těhotná, kojíte nebo těhotenství plánujete. 11. Vyžadovat léčbu warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty (nekumarinová antikoagulancia jsou povolena) 12. Neschopnost polykat pilulky nebo závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků.

  13. Použití silného inhibitoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby (viz Příloha C a Příloha D) 14. Z jakéhokoli důvodu nelze podstoupit kontrastní MRI mozku. 15. Mají jakékoli další zdravotní, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost nebo dodržování postupů studie.

  16. Mít důkazy do 2 let od zahájení studijní léčby jiné malignity, která vyžadovala systémovou léčbu.

Vyloučení CNS – Na základě screeningu MRI mozku pacienti nesmí mít žádné z následujících:

1. Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2,0 cm, pokud nejsou projednány s lékařským monitorem a není udělen souhlas se zařazením.
2. Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole příznaků mozkových metastáz v celkové denní dávce > 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Pacienti v chronické stáji však mohou být způsobilí po projednání a schválení lékařem.
3. Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale bez omezení) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále vhodní pro studii na základě kritérií popsaných v kritériích pro zařazení do CNS 19b.
4. Mít špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS