Исследование фазы II безопасности, переносимости и противоопухолевой активности тукатиниба в комбинации с эрибулином и трастузумабом у пациентов с предварительно леченным нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы HER2+

Критерии включения:

• 1. Гистологически подтвержденная HER2+ карцинома молочной железы, при этом HER2+ определяется с помощью гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или иммуногистохимии (IHC). 6 мес приема таксанов в адъювантной или неоадъювантной терапии, либо имеют противопоказания к их применению. Допускается, но не требуется предварительное введение трастузумаба дерукстекана, капецитабина или T-DM1. Допускается предшествующая терапия тукатинибом.

  3. Прогрессирование нерезектабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы после последней системной терапии (подтверждено исследователем на месте) или непереносимость последней системной терапии лет на момент согласия. 6. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1 или 2. 7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев, по мнению исследователя места.

  8. Иметь адекватную функцию печени, определяемую следующим образом:

  1. Общий билирубин ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин ≤1,5 ​​X ВГН
  2. Трансаминазы [аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени) 9. Иметь адекватные исходные гематологические параметры как определено:
  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 103/мкл
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 103/мкл; пациенты со стабильным количеством тромбоцитов от 75 до 100 x 103/мкл могут быть включены с разрешения медицинского наблюдателя,
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл

  4. У пациентов, которым переливали кровь перед включением в исследование, переливание должно быть проведено за ≥ 14 дней до начала терапии, чтобы установить адекватные гематологические параметры, не зависящие от трансфузионной поддержки, 10. Иметь клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный в соответствии с руководящими принципами учреждения, или, у пациентов с массой тела ≤ 45 кг, креатинин сыворотки в пределах нормы учреждения, 11. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН, за исключением случаев, когда лекарство известно, что изменяет МНО и аЧТВ. (Примечание: варфарин и другие производные кумарина запрещены.) 12. Иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA), документально подтвержденную в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

     13. Если женщина детородного возраста, должен быть отрицательный результат теста на беременность сыворотки или мочи, выполненного в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению, т. е. фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

     ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентки в постменопаузе с известными опухолями, секретирующими β-ХГЧ, могут иметь право на участие, если тесты на беременность на основе β-ХГЧ в моче или сыворотке дают ложноположительные результаты, если они соответствуют определению постменопаузального состояния и имеют отрицательный результат УЗИ матки 14. Женщины с детородным потенциалом (как определено выше) и мужчины с партнершами с детородным потенциалом должны согласиться использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости, т. е. методы, которые при последовательном и правильном использовании обеспечивают уровень неудач менее 1% в год. К таким методам относятся: комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная или трансдермальная); только прогестагенные гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, инъекционные или имплантируемые); внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-рилизинг-система; двусторонняя закупорка/перевязка маточных труб; вазэктомированный партнер; или половое воздержание. Пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны использовать барьерную контрацепцию. Все пациенты исследования должны практиковать эффективную контрацепцию, как описано выше, начиная с момента подписания информированного согласия и до 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или исследуемого лекарственного препарата.

     15. Пациент должен предоставить подписанное информированное согласие в соответствии с документом о согласии, который был одобрен институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике (IRB/IEC) до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта. уход за болезнью пациента.

     16. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования.

     Включение ЦНС. На основании скрининга магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастом пациенты должны иметь одно из следующего:

     1. Нет признаков метастазов в головной мозг
     2. Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии. Для пациентов с нелеченными поражениями ЦНС > 2,0 см при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется обсуждение с медицинским монитором и его одобрение.
     3. Ранее леченные метастазы в головной мозг
  1. Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей местной терапии ЦНС, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.
  2. Пациенты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных при МРТ головного мозга с контрастированием, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если соблюдены все следующие критерии:

  я. Время после лучевой терапии всего мозга (WBRT) составляет ≥ 21 дня до первой дозы исследуемого лечения, время после стереотаксической радиохирургии (SRS) составляет ≥ 7 дней до первой дозы исследуемого лечения или время после хирургической резекции составляет ≥ 28 дней, II. Присутствуют другие очаги заболевания, поддающиеся оценке по RECIST 1.1, iii. Соответствующие записи о любом лечении ЦНС должны быть доступны, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.

Критерий исключения:

• 1. Ранее лечились эрибулином по поводу метастатического заболевания (за исключением случаев, когда эрибулин назначался в течение ≤ 21 дня и был прекращен по причинам, отличным от прогрессирования заболевания или тяжелой токсичности) 2. Воздействие следующих кумулятивных доз антрациклинов в анамнезе:

  а. Доксорубицин > 360 мг/м2 б. Эпирубицин > 720 мг/м2 c. Митоксантрон > 120 мг/м2 d. Идарубицин > 90 мг/м2 e. Липосомальный доксорубицин (например, Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 мг/м2 3. Аллергические реакции в анамнезе на трастузумаб, эрибулин или соединения, химически или биологически сходные с тукатинибом, за исключением инфузионных реакций 1 или 2 степени на трастузумаб, которые были успешно купированы, или известная аллергия к одному из вспомогательных веществ в исследуемых препаратах 4. Получали лечение любой системной противораковой терапией (включая гормональную терапию), облучение вне ЦНС или экспериментальный агент ≤ 3 недель после первой дозы исследуемого лечения или в настоящее время участвуют в другом интервенционное клиническое исследование. Исключением для вымывания гормональной терапии являются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), используемые для подавления яичников у женщин в пременопаузе, которые разрешены в качестве сопутствующих препаратов.

  5. Иметь какую-либо токсичность, связанную с предшествующей терапией рака, которая не разрешилась до ≤ степени 1, за следующими исключениями:

  1. алопеция и невропатия, которые должны были разрешиться до ≤ 2 степени; и
  2. застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая должна быть ≤ 1 степени тяжести на момент возникновения и должна полностью разрешиться.
  3. анемия, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени 6. Имеют клинически значимое сердечно-легочное заболевание, такое как:
  1. желудочковая аритмия, требующая терапии,
  2. неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов)
  3. любая история симптоматической CHF
  4. сильная одышка в покое (CTCAE Grade 3 или выше) из-за осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования
  5. гипоксия, требующая дополнительной оксигенотерапии, за исключением случаев, когда оксигенотерапия необходима только при обструктивном апноэ во сне.
  6. Наличие удлинения интервала QTc 2 степени или выше на скрининговой ЭКГ.
  7. состояния, потенциально приводящие к лекарственному удлинению интервала QT или желудочковой тахикардии типа «пируэт»:

  я. Врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT. II. Семейный анамнез внезапной смерти iii. История предыдущего лекарственного удлинения интервала QT iv. Текущее использование лекарств с известным и принятым сопутствующим риском удлинения интервала QT (см. строку «Принятая ассоциация» в Приложении H) 7. Наличие инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

  8. У вас хронический активный гепатит В или гепатит С или другое известное хроническое заболевание печени.

  9. Известно, что они положительны на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 10. Вы беременны, кормите грудью или планируете беременность. 11. Требуется терапия варфарином или другими производными кумарина (разрешены некумариновые антикоагулянты) 12. Неспособность глотать таблетки или серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.

  13. Использование сильного ингибитора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение C и Приложение D) 14. Невозможно по каким-либо причинам пройти контрастную МРТ головного мозга. 15. Наличие каких-либо других медицинских, социальных или психосоциальных факторов, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение процедур исследования.

  16. В течение 2 лет после начала исследуемого лечения иметь доказательства другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения.

Исключение ЦНС. На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

1. Любые нелеченные поражения головного мозга размером > 2,0 см, если они не обсуждены с медицинским наблюдателем и не дано разрешение на зачисление.
2. Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Тем не менее, пациенты с хроническим стабильным состоянием могут иметь право на участие в программе после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
3. Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных с помощью скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в критериях включения ЦНС 19b.
4. Имеют плохо контролируемые (> 1 в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или проявляют неврологическую прогрессию из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС