Et fase II-studie af sikkerheden, tolerabiliteten og antitumoraktiviteten af ​​Tucatinib i kombination med eribulin og trastuzumab hos patienter med forbehandlet uoperabel lokalt avanceret eller metastatisk HER2+ brystkræft

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk bekræftet HER2+ brystcarcinom, med HER2+ defineret ved in situ hybridisering (ISH) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller immunhistokemi (IHC) 2. Har modtaget tidligere behandling med trastuzumab og en taxan i metastaserende omgivelser eller er gentaget inden for 6 måneder efter at have modtaget en taxan i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser, eller har en kontraindikation for deres brug. Tidligere trastuzumab deruxtecan, capecitabin eller T-DM1 er tilladt, men ikke påkrævet. Forudgående behandling med tucatinib er tilladt.

  3. Har progression af inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer efter sidste systemisk behandling (som bekræftet af stedets investigator), eller være intolerant over for sidste systemisk terapi 4. Har målbar eller ikke-målbar sygdom, der kan vurderes ved RECIST 1.1 5. Vær mindst 18 år på tidspunktet for samtykke. 6. Har Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 eller 2 7. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder, efter stedets efterforskers mening.

  8. Har tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende:

  1. Total bilirubin ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN), bortset fra patienter med kendt Gilberts sygdom, som kan melde sig, hvis det konjugerede bilirubin er ≤1,5 ​​X ULN
  2. Transaminaser [aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN, hvis levermetastaser er tilstedeværende baseline-metastaser) som defineret af:
  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Blodpladeantal ≥ 100 x 103/µL; patienter med stabilt trombocyttal fra 75-100 x 103/µL kan inkluderes med godkendelse fra medicinsk monitor,
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

  4. Hos patienter, der er transfunderet før undersøgelsens start, skal transfusion være ≥ 14 dage før påbegyndelse af behandlingen for at etablere tilstrækkelige hæmatologiske parametre uafhængigt af transfusionsstøtte, 10. Har kreatininclearance ≥ 50 ml/min som beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer eller, hos patienter ≤ 45 kg i vægt, et serumkreatinin inden for institutionelle normale grænser, 11. Internationalt normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og aPTT. (Bemærk: Warfarin og andre kumarinderivater er forbudt.) 12. Have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

     13. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest udført inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

     BEMÆRK: Postmenopausale patienter med kendte β-HCG-udskillende tumorer kan være berettigede, når β-HCG-baserede urin- eller serumgraviditetstests giver falsk positive, hvis de opfylder definitionen på postmenopausal tilstand og har en negativ uterin ultralyd 14. Kvinder i den fødedygtige alder (som defineret ovenfor) og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, dvs. metoder, der opnår en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne fremgangsmåder indbefatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal); progestogen-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar); intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; bilateral tubal okklusion/ligation; vasektomiseret partner; eller seksuel afholdenhed. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal bruge barriereprævention. Alle undersøgelsespatienter bør anvende effektiv prævention, som beskrevet ovenfor, startende fra underskrivelse af informeret samtykke indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller forsøgslægemiddel.

     15. Patient skal give underskrevet informeret samtykke i henhold til et samtykkedokument, der er blevet godkendt af en institutionel revisionskomité eller uafhængig etisk komité (IRB/IEC) forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standard-of- pleje af patientens sygdom.

     16. Patienter skal være villige og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer.

     CNS-inklusion - Baseret på screening af kontrasthjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), skal patienter have en af ​​følgende:

     1. Ingen tegn på hjernemetastaser
     2. Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. For patienter med ubehandlede CNS-læsioner > 2,0 cm på screening-kontrast-MRI kræves drøftelse med og godkendelse fra lægemonitoren før tilmelding.
     3. Tidligere behandlede hjernemetastaser
  1. Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan være udviklet siden tidligere lokal CNS-behandling, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter stedets investigators vurdering.
  2. Patienter behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på kontrasthjerne-MRI udført under screening for denne undersøgelse kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  jeg. Tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er ≥ 21 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, tiden siden stereotaktisk radiokirurgi (SRS) er ≥ 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller tiden siden kirurgisk resektion er ≥ 28 dage, ii. Andre sygdomssteder, der kan vurderes af RECIST 1.1, er til stede, iii. Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner

Ekskluderingskriterier:

• 1. Er tidligere blevet behandlet med eribulin for metastatisk sygdom (undtagen i tilfælde, hvor eribulin blev givet i ≤ 21 dage og blev seponeret af andre årsager end sygdomsprogression eller alvorlig toksicitet) 2. Anamnese med eksponering for følgende kumulative doser af antracykliner:

  en. Doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Liposomal doxorubicin (f.eks. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Anamnese med allergiske reaktioner over for trastuzumab, eribulin eller forbindelser, der kemisk eller biologisk ligner tucatinib, bortset fra grad 1 eller 2 infusionsrelaterede reaktioner på trastuzumab, der blev behandlet med succes, eller kendt allergi til et af hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlerne 4. Har modtaget behandling med systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling), ikke-CNS-stråling eller eksperimentelt middel ≤ 3 ugers første dosis af undersøgelsesbehandling eller deltager i øjeblikket i en anden interventionelle kliniske forsøg. En undtagelse for udvaskning af hormonbehandlinger er gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister, der anvendes til ovarieundertrykkelse hos præmenopausale kvinder, som er tilladt samtidig medicin.

  5. Har nogen toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, som ikke er løst til ≤ Grad 1, med følgende undtagelser:

  1. alopeci og neuropati, som skal have forsvundet til ≤ grad 2; og
  2. kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), som skal have været ≤ grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten, og skal være løst fuldstændigt.
  3. anæmi, som skal være løst til ≤ grad 2 6. Har klinisk signifikant hjerte-lungesygdom såsom:
  1. ventrikulær arytmi, der kræver behandling,
  2. ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg på antihypertensiv medicin)
  3. enhver historie med symptomatisk CHF
  4. svær dyspnø i hvile (CTCAE grad 3 eller derover) på grund af komplikationer af fremskreden malignitet
  5. hypoxi, der kræver supplerende iltbehandling undtagen når iltbehandling kun er nødvendig for obstruktiv søvnapnø.
  6. Tilstedeværelse af grad 2 eller større QTc-forlængelse på screening-EKG.
  7. tilstande, der potentielt resulterer i lægemiddelinduceret forlængelse af QT-intervallet eller torsade de pointes:

  jeg. Medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. ii. Familiehistorie om pludselig død iii. Anamnese med tidligere lægemiddelinduceret QT-forlængelse iv. Nuværende brug af medicin med kendt og accepteret associeret risiko for QT-forlængelse (se række "Accepteret forening" i bilag H) 7. Har kendt myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

  8. Har kronisk aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C eller har en anden kendt kronisk leversygdom.

  9. Er kendt for at være positive for humant immundefektvirus (HIV) 10. Er gravid, ammer eller planlægger en graviditet. 11. Kræv behandling med warfarin eller andre coumarinderivater (ikke-coumarin antikoagulantia er tilladt) 12. Har manglende evne til at sluge piller eller betydelig gastrointestinal sygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin.

  13. Brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren, eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se appendiks C og appendiks D) 14. Ude af stand til af nogen grund at gennemgå kontrast MR af hjernen. 15. Har andre medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter investigatorens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.

  16. Har bevis inden for 2 år efter starten af ​​studiebehandlingen for en anden malignitet, der krævede systemisk behandling.

CNS-eksklusion - Baseret på screening af hjerne-MRI må patienter ikke have nogen af ​​følgende:

1. Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 2,0 cm i størrelse, medmindre det er diskuteret med lægemonitor og godkendelse til tilmelding er givet.
2. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på > 2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Patienter på en kronisk stald kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af den medicinske monitor.
3. Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f.eks. hjernestammelæsioner). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettiget til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS-inklusionskriterier 19b.
4. Har dårligt kontrollerede (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi