En fas II-studie av säkerhet, tolerabilitet och antitumöraktivitet av Tucatinib i kombination med eribulin och trastuzumab hos patienter med förbehandlad icke-opererbar lokalt avancerad eller metastaserad HER2+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• 1. Histologiskt bekräftat HER2+ bröstkarcinom, med HER2+ definierat av in situ hybridisering (ISH) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller immunhistokemi (IHC) 2. Har fått tidigare behandling med trastuzumab och en taxan i metastaserande miljö eller har återkommit inom 6 månader efter att ha fått en taxan i adjuvant eller neoadjuvant miljö, eller har en kontraindikation för deras användning. Tidigare trastuzumab deruxtekan, capecitabin eller T-DM1 är tillåtet men krävs inte. Tidigare behandling med tucatinib är tillåten.

  3. Har progression av icke-opererbar lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter den senaste systemiska behandlingen (som bekräftats av platsutredaren), eller vara intolerant mot den senaste systemiska behandlingen. 4. Ha en mätbar eller icke-mätbar sjukdom som kan bedömas av RECIST 1.1 5. Var minst 18 års ålder vid tidpunkten för samtycke. 6. Ha Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 eller 2 7. Ha en förväntad livslängd på minst 6 månader, enligt platsutredarens uppfattning.

  8. Ha adekvat leverfunktion enligt definitionen av följande:

  1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X övre normalgränsen (ULN), förutom för patienter med känd Gilberts sjukdom, som kan registreras om det konjugerade bilirubinet är ≤1,5 ​​X ULN
  2. Transaminaser [aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas (ALT/SGPT)] ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN om levermetastaser har adekvata 9 hematologiska parametrar) enligt definitionen av:
  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 103/µL
  2. Trombocytantal ≥ 100 x 103/µL; patienter med stabilt trombocytantal från 75-100 x 103/µL kan inkluderas med godkännande från medicinsk monitor,
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL

  4. Hos patienter som fått transfusion innan studiestart måste transfusion ske ≥ 14 dagar före behandlingsstart för att fastställa adekvata hematologiska parametrar oberoende av transfusionsstöd, 10. Ha kreatininclearance ≥ 50 ml/min beräknat enligt institutionella riktlinjer eller, hos patienter ≤ 45 kg i vikt, serumkreatinin inom institutionella normala gränser, 11. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och aPTT. (Obs: Warfarin och andra kumarinderivat är förbjudna.) 12. Ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.

     13. Om kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest utfört inom 7 dagar före första dos av studiebehandlingen. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak.

     OBS: Postmenopausala patienter med kända tumörer som utsöndrar β-HCG kan vara berättigade när β-HCG-baserade urin- eller serumgraviditetstester ger falskt positiva resultat om de uppfyller definitionen av postmenopausalt tillstånd och har ett negativt uterint ultraljud 14. Kvinnor i fertil ålder (enligt definitionen ovan) och män med partners i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod, det vill säga metoder som uppnår en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal eller transdermal); hormonell preventivmetod som endast är gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar eller implanterbar); spiral; intrauterint hormonfrisättande system; bilateral tubal ocklusion/ligering; vasektomiserad partner; eller sexuell avhållsamhet. Manliga patienter med partner i fertil ålder måste använda barriärpreventivmedel. Alla studiepatienter bör använda effektiv preventivmetod, enligt beskrivningen ovan, med början från undertecknandet av informerat samtycke till 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet eller prövningsläkemedlet.

     15. Patienten måste tillhandahålla undertecknat informerat samtycke enligt ett samtyckesdokument som har godkänts av en institutionell granskningsnämnd eller oberoende etisk kommitté (IRB/IEC) innan några studierelaterade tester eller procedurer som inte ingår i standard-of- vården av patientens sjukdom.

     16. Patienter måste vara villiga och kunna följa studieprocedurer.

     CNS-inkludering - Baserat på screening av kontrast hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT), måste patienter ha något av följande:

     1. Inga tecken på hjärnmetastaser
     2. Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. För patienter med obehandlade CNS-lesioner > 2,0 cm på screening-kontrast-MRT krävs diskussion med och godkännande från medicinsk monitor före inskrivning,
     3. Tidigare behandlade hjärnmetastaser
  1. Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandlingen eller kan ha utvecklats sedan tidigare lokal CNS-behandling, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt platsutredarens uppfattning.
  2. Patienter som behandlats med CNS lokal terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats på kontrasthjärna MRI utförd under screening för denna studie kan vara berättigade att registrera sig om alla följande kriterier är uppfyllda:

  i. Tiden sedan strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) är ≥ 21 dagar före första dosen av studiebehandlingen, tiden sedan stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är ≥ 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen, eller tiden sedan kirurgisk resektion är ≥ 28 dagar, ii. Andra sjukdomsställen som kan bedömas med RECIST 1.1 finns, iii. Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador

Exklusions kriterier:

• 1. Har tidigare behandlats med eribulin för metastaserande sjukdom (förutom i de fall där eribulin gavs i ≤ 21 dagar och avbröts av andra skäl än sjukdomsprogression eller allvarlig toxicitet) 2. Historik med exponering för följande kumulativa doser av antracykliner:

  a. Doxorubicin > 360 mg/m2 b. Epirubicin > 720 mg/m2 c. Mitoxantron > 120 mg/m2 d. Idarubicin > 90 mg/m2 e. Liposomal doxorubicin (t.ex. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2 3. Tidigare allergiska reaktioner mot trastuzumab, eribulin eller föreningar som kemiskt eller biologiskt liknar tucatinib, förutom grad 1 eller 2 infusionsrelaterade reaktioner på trastuzumab som hanterats framgångsrikt, eller känd allergi till ett av hjälpämnena i studieläkemedlen 4. Har fått behandling med någon systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling), icke-CNS-strålning eller experimentellt medel ≤ 3 veckors första dos av studiebehandlingen eller deltar för närvarande i en annan interventionell klinisk prövning. Ett undantag för uttvättning av hormonella terapier är gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-agonister som används för ovarian suppression hos premenopausala kvinnor, vilka är tillåtna samtidig medicinering.

  5. Har någon toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier som inte har försvunnit till ≤ grad 1, med följande undantag:

  1. alopeci och neuropati, som måste ha försvunnit till ≤ grad 2; och
  2. kongestiv hjärtsvikt (CHF), som måste ha varit ≤ grad 1 i svårighetsgrad vid tidpunkten för inträffandet och måste ha löst sig helt.
  3. anemi, som måste ha försvunnit till ≤ grad 2 6. Har kliniskt signifikant hjärt- och lungsjukdom såsom:
  1. ventrikulär arytmi som kräver behandling,
  2. okontrollerad hypertoni (definieras som ihållande systoliskt blodtryck > 150 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg på blodtryckssänkande mediciner)
  3. någon historia av symptomatisk CHF
  4. svår dyspné i vila (CTCAE grad 3 eller högre) på grund av komplikationer av avancerad malignitet
  5. hypoxi som kräver kompletterande syrgasbehandling förutom när syrgasbehandling endast behövs för obstruktiv sömnapné.
  6. Förekomst av grad 2 eller högre QTc-förlängning vid screening-EKG.
  7. tillstånd som potentiellt kan resultera i läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet eller torsade de pointes:

  i. Medfött eller förvärvat långt QT-syndrom. ii. Familjehistoria av plötslig död iii. Historik med tidigare läkemedelsinducerad QT-förlängning iv. Nuvarande användning av läkemedel med känd och accepterad associerad risk för QT-förlängning (se raden "Accepterad association" i bilaga H) 7. Har känt hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före första dos av studiebehandling.

  8. Har kronisk aktiv Hepatit B eller Hepatit C eller har annan känd kronisk leversjukdom.

  9. Är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV) 10. Är gravid, ammar eller planerar en graviditet. 11. Kräv terapi med warfarin eller andra kumarinderivat (icke-kumarinantikoagulantia är tillåtna) 12. Har oförmåga att svälja piller eller betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner.

  13. Användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-hämmare inom 5 halveringstider av hämmaren, eller användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före första dosen av studiebehandlingen (se bilaga C och bilaga D) 14. Kan av någon anledning inte genomgå kontrast-MR av hjärnan. 15. Har andra medicinska, sociala eller psykosociala faktorer som, enligt utredarens åsikt, kan påverka säkerheten eller efterlevnaden av studieprocedurer.

  16. Ha bevis inom 2 år efter påbörjad studiebehandling av annan malignitet som krävde systemisk behandling.

CNS-uteslutning - Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

1. Eventuella obehandlade hjärnskador > 2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuteras med medicinsk monitor och godkännande för inskrivning ges.
2. Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande). Patienter på ett kroniskt stall kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av den medicinska monitorn.
3. Alla hjärnskador som anses kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. hjärnstamskador). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärna-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under CNS-inklusionskriterier 19b.
4. Har dåligt kontrollerade (> 1/vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller manifest neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi