부인과암, 유방암, 췌장암 및 KEAP1 돌연변이 비소세포폐암에 초점을 맞춘 KRAS G12C 돌연변이 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 PARP 억제제 올라파립과 병용한 KRAS G12C 억제제 아다그라십(MRTX849)의 Ib상 시험

포함 기준:

• 참가자는 18세 이상이어야 하며 연구에 등록할 수 있으려면 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

  1. 용량 증량 코호트: KRAS G12C 돌연변이가 있는 고형 종양 악성종양의 조직학적으로 확인된 진단. 참가자는 최소 VAF가 1%인 종양 조직 또는 혈장 순환 종양 DNA(ctDNA)에서 이러한 돌연변이가 검출된 것을 기준으로 적격합니다.
  2. 용량 확장 코호트 1: 조직학적으로 확인된 진단은 KRAS G12C 돌연변이가 있는 진행성 췌장암입니다. 참가자는 이전 표준 전신 요법 중 최소 1개 라인을 진행해야 하며 최소 VAF가 1%인 종양 조직 또는 ctDNA에서 KRAS G12C 돌연변이 검출을 기반으로 적격해야 합니다.
  3. 용량 확장 코호트 2: 조직학적으로 KRAS G12C 돌연변이가 있는 진행성 유방암 진단이 확인되었습니다. 참가자는 이전 표준 전신 요법 중 최소 1개 라인을 진행해야 하며 최소 VAF가 1%인 종양 조직 또는 ctDNA에서 KRAS G12C 돌연변이 검출을 기반으로 적격해야 합니다.
  4. 용량 확장 코호트 3: KRAS G12C 돌연변이가 있는 진행성 자궁암 또는 상피성 난소암의 조직학적으로 확인된 진단. 참가자는 이전 표준 전신 요법 중 최소 1개 라인을 진행해야 하며 최소 VAF가 1%인 종양 조직 또는 ctDNA에서 KRAS G12C 돌연변이 검출을 기반으로 적격해야 합니다.
  5. 용량 확장 코호트 4: KRAS G12C 및 KEAP1 동시 돌연변이가 있는 NSCLC의 조직학적으로 확인된 진단. 참가자는 이전 표준 전신 요법 중 최소 1개 라인을 진행해야 하며 최소 VAF 1%의 종양 조직 또는 혈장 순환 종양 DNA(ctDNA)에서 KRAS G12C 및 KEAP1 동시 돌연변이 검출을 기반으로 적격해야 합니다.
  6. 절제가 불가능하거나 전이성인 질병으로 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 질병.
  7. 주요 조사자가 RECIST 1.1에 따라 종양 병변의 존재를 평가합니다. 참가자는 용량 증량 코호트에 대해 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 하며 용량 확장 코호트 1-4에 대해 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
  8. 자연사 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 현재 악성 종양을 앓고 있는 참가자가 이 임상시험에 참여할 자격이 있습니다.
  9. 기대 수명은 최소 3개월입니다.
  10. 가장 최근의 이전 전신 요법(예: 화학요법, 면역요법 또는 시험약) 및 방사선 요법은 첫 번째 투여일로부터 최소 2주 전에 중단되었습니다.
  11. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태는 0 또는 1입니다(부록 1 참조).

  12. 스크리닝 기간 내의 실험실 값:

      1. 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L
      2. 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3(≥ 100 x 109/L)
      3. 최소 28일 동안 수혈을 받지 않은 경우 헤모글로빈 ≥ 10g/dL
      4. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN)(간 전이 또는 길버트병과 관련된 경우, ≤ 3 x ULN)
      5. 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤ 2.5 x ULN(간 전이와 관련된 경우, ≤ 5 x ULN)
      6. 검증된 예측 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 ≥51mL/min: 140 - 연령(세) ∙ 체중(Kg) ∙ F 추정 GFR = -------- --------------- 혈청 크레아틴(mg/dL) ∙ 72 여기서 여성의 경우 F=0.85, 남성의 경우 F=1입니다.
  13. 아다그라십이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 그리고 이 시험에 사용된 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에, 성적으로 활동적이고 가임 가능성이 있는 여성과 남성은 매우 효과적인 두 가지 피임법(호르몬 피임법 또는 장벽 피임법; 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 연구 치료 종료 후 6개월 동안(MDA 정책 CLN 1114). 여기에는 환자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 나타내지 않는 한 18~55세 사이의 월경 시작 사이의 모든 여성 참가자가 포함됩니다. (i) 폐경 후(연속 12개월 이상 월경이 없음) ); (ii) 자궁절제술 또는 양측 난관난소절제술의 병력; (iii) 난소 부전(전체 골반 방사선 요법을 받은 폐경 범위의 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올); (iv) 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술 이력; (v) 마지막 월경이 최소 1년 전인 방사선 유도 난소 절제술; 및 (vi) 마지막 월경 이후 최소 1년 간격의 화학요법 유발 폐경. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다. 호르몬 피임법(예: 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질 링), 자궁 내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁 적출술, 정관 절제술 후 피험자/파트너, 이식형 또는 주사형 피임약, 콘돔과 살정제. 전체 시험 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
  14. 이 프로토콜에 치료를 받거나 등록된 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 및 시험 완료 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하고 정자 기증을 피하는 데 동의해야 합니다.
  15. PARP 또는 KRAS G12C 돌연변이를 표적으로 하는 치료법을 사용한 사전 치료가 허용됩니다.
  16. 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.
  17. 임상시험 지침 및 요구사항을 기꺼이 준수합니다.

제외 기준:

• 다음 중 하나에 해당하는 참가자는 연구에 포함되지 않습니다.

  1. 활성 뇌 전이. 뇌 전이가 적절하게 치료되고 환자가 등록 전 최소 2주 동안 코르티코스테로이드를 사용하지 않고 신경학적으로 안정되어 있거나(중추신경계(CNS) 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상 제외) 안정적인 상태인 경우 참가자는 자격이 있습니다. 또는 매일 프레드니손 10mg 이하(또는 이에 상응하는 용량)를 감량합니다.
  2. 암종성 수막염을 앓고 있는 참가자.
  3. 골수이형성증후군/급성 골수성 백혈병 또는 MDS/AML을 암시하는 특징을 가진 참가자.
  4. 탈모증을 제외하고 이전 항암 치료로 인해 부작용에서 회복되지 않은 참가자(예: 잔류 독성 > 1등급).
  5. 첫 번째 투여일로부터 4주 이내에 심각한 객혈 또는 출혈의 병력.
  6. 첫 번째 투여일로부터 4주 이내에 대수술을 받았거나, 연구 치료 시작 전 >2주에 발생한 대수술에서 회복되지 않았습니다.
  7. 동종이형 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT)을 받은 경우.
  8. 연구 치료제의 흡수를 변화시키거나 경구 약물을 삼킬 수 없게 만들 가능성이 있는 장 질환, 염증성 장 질환, 주요 위 수술 또는 기타 위장 질환(예: 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 흡수 장애 증후군)의 병력.

  9. 다음 중 하나의 심장 이상:

     1. 등록 전 6개월 이내에 불안정 협심증 또는 심근경색이 있는 경우
     2. 울혈성 심부전 NYHA 등록 전 6개월 이내에 클래스 3 이상
     3. 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
     4. QTc > 480밀리초 또는 선천성 긴 QT 증후군의 의학적 또는 직계 가족력
     5. 등록 전 6년 이내에 증상이 있거나 조절되지 않는 심방세동 또는 기타 부정맥이 있는 경우
  10. 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력.
  11. 알려진 강력한 CYP3A 억제제 또는 부록 2, 표 23에 나열된 중간 정도의 CYP3A 억제제를 병용 사용합니다. 연구 치료를 시작하기 전 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
  12. 부록 2, 표 23에 나열된 강력하거나 중간 정도의 알려진 CYP3A 유도제를 병용 사용합니다. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 5주입니다.

  13. 연구 시작 전에 대체 치료법으로 전환할 수 없는 다음 특성을 지닌 약물의 사용:

      1. 치료 지수가 좁은 P-gp 기질
      2. BCRP의 강력한 억제제
      3. 양성자 펌프 억제제
      4. QT 연장 또는 Torsades de Pointes의 알려진 위험

  14. 피해야 할 약물 목록은 부록 2를 참조하세요. 완치적으로 치료되지 않는 한, 질병의 증거가 없는 다른 악성 종양의 존재가 알려지거나 의심되는 경우

      적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관 상피내암종(DCIS), 1기 1등급 자궁내막암종을 제외하고 5년 이상.

  15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 급성 또는 만성의 알려진 병력

      B형 또는 C형 간염 감염. 다음은 허용됩니다.

      1. 바이러스 수치가 검출되지 않은 채 C형 간염 치료를 받은 참가자;
      2. CYP3A4의 강력한 억제제가 아닌 안정적인 약물 요법을 받는 동안 등록 전 최소 1개월 동안 검출 가능한 바이러스 수치가 없는 HIV 치료를 받은 참가자. 그리고
  16. 임신. WOCBP는 연구 약물 시작 전 28일 스크리닝 기간 내에 음성 혈청 또는 소변 임신 테스트가 기록되어 있어야 합니다.
  17. 연구 기간 동안 또는 연구 치료 후 6개월 이내에 모유 수유를 하고 있거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우.
  18. 연구자의 의견으로는 참가자의 연구 참여를 방해할 가능성이 있는 모든 심각한 질병, 통제할 수 없는 병발 질병, 정신 질환, 활동성 또는 통제할 수 없는 감염, 기타 병력(실험실 결과 포함) 결과 해석.
  19. 조절되지 않는 심실성 부정맥 병력, 최근(6개월 이내) 심근경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 스캔에서 광범위한 간질성 양측 폐질환
  20. 올라파립 또는 제품의 부형제에 대해 과민증이 있는 것으로 알려진 참가자