Ensayo de fase Ib del inhibidor de KRAS G12C Adagrasib (MRTX849) en combinación con el inhibidor de PARP olaparib en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS G12C, con especial atención a los cánceres de pulmón de células no pequeñas ginecológicos, de mama, de páncreas y con mutación KEAP1

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener ≥ 18 años y deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en el estudio.

  1. Cohorte de aumento de dosis: diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor maligno sólido con una mutación KRAS G12C. Los participantes son elegibles en función de la detección de estas mutaciones en el tejido tumoral o en el ADN tumoral circulante en plasma (ctDNA) con un VAF mínimo del 1%.
  2. Cohorte de expansión de dosis 1: diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de páncreas avanzado con mutación KRAS G12C. Los participantes deben haber progresado en al menos 1 línea previa de terapia sistémica estándar y deben ser elegibles según la detección de la mutación KRAS G12C en tejido tumoral o ADNtc con un VAF mínimo del 1 %.
  3. Cohorte 2 de expansión de dosis: diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama avanzado con mutación KRAS G12C. Los participantes deben haber progresado en al menos 1 línea previa de terapia sistémica estándar y deben ser elegibles según la detección de la mutación KRAS G12C en tejido tumoral o ADNtc con un VAF mínimo del 1 %.
  4. Cohorte de expansión de dosis 3: diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de ovario epitelial o uterino avanzado con mutación KRAS G12C. Los participantes deben haber progresado en al menos 1 línea previa de terapia sistémica estándar y deben ser elegibles según la detección de la mutación KRAS G12C en tejido tumoral o ADNtc con un VAF mínimo del 1 %.
  5. Cohorte de expansión de dosis 4: diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC con mutaciones KRAS G12C y KEAP1. Los participantes deben haber progresado en al menos 1 línea previa de terapia sistémica estándar y deben ser elegibles según la detección de comutaciones KRAS G12C y KEAP1 en tejido tumoral o ADN tumoral circulante en plasma (ctDNA) con un VAF mínimo del 1%.
  6. Enfermedad irresecable o metastásica y para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.
  7. Presencia de lesiones tumorales que el investigador principal evaluará según RECIST 1.1. Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible para la cohorte de aumento de dosis y debe tener una enfermedad medible para las cohortes de expansión de dosis 1-4.
  8. Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
  9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
  10. La terapia sistémica previa más reciente (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y la radioterapia se suspendieron al menos 2 semanas antes de la fecha de la primera dosis.
  11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en 0 o 1 (ver Apéndice 1).

  12. Valores de laboratorio dentro del periodo de cribado:

      1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
      2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 28 días
      4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (si se asocia con metástasis hepáticas o enfermedad de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
      5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN (si se asocia con metástasis hepáticas, ≤ 5 x LSN)
      6. Aclaramiento de creatinina ≥51 ml/min calculado utilizando una ecuación de predicción validada: 140 - edad (años) ∙ Peso (Kg) ∙ F TFG estimado = --------------------- --------------- creatina sérica (mg/dL) ∙ 72 donde F=0,85 para mujeres y F=1 para hombres.
  13. Se desconocen los efectos de adagrasib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres y los hombres sexualmente activos y en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio (Política CLN 1114 de la MDA). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación entre 18 y 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: (i) Posmenopáusica (sin menstruación en 12 meses consecutivos o más). ); (ii) Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral; (iii) Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Completa); (iv) Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica; (v) ooforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace al menos 1 año; y (vi) menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de al menos 1 año desde la última menstruación. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  14. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados y evitar la donación de esperma antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de la finalización del ensayo.
  15. Se permite el tratamiento previo con una terapia dirigida a la mutación PARP o KRAS G12C.
  16. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  17. Dispuesto a cumplir con las instrucciones y requisitos de los ensayos clínicos.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que presenten cualquiera de los siguientes síntomas no serán incluidos en el estudio:

  1. Metástasis cerebrales activas. Los participantes son elegibles si las metástasis cerebrales se tratan adecuadamente y los pacientes están neurológicamente estables (excepto los signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del sistema nervioso central (SNC)) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción sin el uso de corticosteroides o están en un régimen estable. o dosis decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
  2. Participantes con meningitis carcinomatosa.
  3. Participantes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
  4. Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1), excluida la alopecia.
  5. Antecedentes de hemoptisis o hemorragia significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis.
  6. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis, o no se recuperó de ninguna cirugía mayor que ocurrió >2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
  7. Se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea o a un doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
  8. Antecedentes de enfermedad intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, cirugía gástrica mayor u otras afecciones gastrointestinales (p. ej., náuseas incontroladas, vómitos, síndrome de malabsorción) que puedan alterar la absorción del tratamiento del estudio o provocar la incapacidad para tragar medicamentos orales.

  9. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

     1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
     2. Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA ≥ Clase 3 dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
     3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%
     4. QTc > 480 milisegundos o antecedentes médicos o familiares inmediatos de síndrome congénito de QT largo
     5. Fibrilación auricular sintomática o no controlada u otra arritmia dentro de los 6 años anteriores a la inscripción
  10. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
  11. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A o inhibidores moderados de CYP3A enumerados en el Apéndice 2, Tabla 23. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
  12. Uso concomitante de inductores fuertes o moderados de CYP3A conocidos enumerados en el Apéndice 2, Tabla 23. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas.

  13. Uso de un medicamento con cualquiera de las siguientes características, que no puede cambiarse a un tratamiento alternativo antes del ingreso al estudio:

      1. Sustrato de P-gp con estrecho índice terapéutico.
      2. Fuerte inhibidor de BCRP
      3. Inhibidor de la bomba de protones
      4. Riesgo conocido de prolongación del QT o Torsades de Pointes

  14. Consulte el Apéndice 2 para obtener listas de medicamentos que se deben evitar. Presencia conocida o sospechada de otra neoplasia maligna, a menos que se trate de forma curativa, sin evidencia de enfermedad para

      ≥5 años con la excepción del cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma de endometrio en etapa 1 de grado 1.

  15. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o aguda o crónica.

      Infección por hepatitis B o C. Tenga en cuenta que se permite lo siguiente:

      1. Participantes tratados por hepatitis C sin carga viral detectable;
      2. Participantes tratados contra el VIH sin carga viral detectable durante al menos 1 mes antes de la inscripción mientras estaban en un régimen estable de agentes que no sean inhibidores potentes de CYP3A4; y
  16. El embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina documentada dentro del período de selección de 28 días antes del inicio del fármaco del estudio.
  17. Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio.
  18. Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otro historial médico, incluidos resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interferiría con la participación del participante en el estudio, o con la interpretación de los resultados.
  19. Antecedentes de arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR)
  20. Participantes con hipersensibilidad conocida al olaparib o cualquiera de los excipientes del producto.