Essai de phase Ib de l'inhibiteur de KRAS G12C, l'adagrasib (MRTX849) en association avec l'inhibiteur de PARP, l'olaparib, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées mutées par KRAS G12C, en mettant l'accent sur les cancers gynécologiques, du sein, du pancréas et du poumon non à petites cellules mutés par KEAP1

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans et doivent remplir tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude.

  1. Cohorte à escalade de dose : diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide avec une mutation KRAS G12C. Les participants sont éligibles sur la base de la détection de ces mutations dans le tissu tumoral ou dans l'ADN tumoral circulant dans le plasma (ADNc) avec un VAF minimum de 1 %.
  2. Cohorte d'expansion de dose 1 : diagnostic histologiquement confirmé de cancer du pancréas avancé avec mutation KRAS G12C. Les participants doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique standard et doivent être éligibles sur la base de la détection de la mutation KRAS G12C dans le tissu tumoral ou l'ADNct avec un VAF minimum de 1 %.
  3. Cohorte d'expansion de dose 2 : diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein avancé avec mutation KRAS G12C. Les participants doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique standard et doivent être éligibles sur la base de la détection de la mutation KRAS G12C dans le tissu tumoral ou l'ADNct avec un VAF minimum de 1 %.
  4. Cohorte d'extension de dose 3 : diagnostic histologiquement confirmé de cancer avancé de l'utérus ou de l'épithélium de l'ovaire avec mutation KRAS G12C. Les participants doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique standard et doivent être éligibles sur la base de la détection de la mutation KRAS G12C dans le tissu tumoral ou l'ADNct avec un VAF minimum de 1 %.
  5. Cohorte d'expansion de dose 4 : diagnostic histologiquement confirmé de CPNPC avec co-mutations KRAS G12C et KEAP1. Les participants doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne antérieure de thérapie systémique standard et doivent être éligibles sur la base de la détection des comutations KRAS G12C et KEAP1 dans le tissu tumoral ou l'ADN tumoral circulant dans le plasma (ADNct) avec un VAF minimum de 1 %.
  6. Maladie non résécable ou métastatique et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
  7. Présence de lésions tumorales à évaluer selon RECIST 1.1 par le chercheur principal. Les participants doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable pour la cohorte d'augmentation de dose et doivent avoir une maladie mesurable pour les cohortes d'expansion de dose 1 à 4.
  8. Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
  9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
  10. Le traitement systémique antérieur le plus récent (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou agent expérimental) et la radiothérapie ont été interrompus au moins 2 semaines avant la date de la première dose.
  11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en 0 ou 1 (voir Annexe 1).

  12. Valeurs de laboratoire pendant la période de dépistage :

      1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
      2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hémoglobine ≥ 10 g/dL, en l'absence de transfusions depuis au moins 28 jours
      4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
      5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (si associées à des métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN)
      6. Clairance de la créatinine ≥51 ml/min calculée à l'aide d'une équation de prédiction validée : 140 - âge (années) ∙ Poids (Kg) ∙ F GFR estimé = --------------------- --------------- créatine sérique (mg/dL) ∙ 72 où F=0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes.
  13. Les effets de l'adagrasib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes et les hommes, sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude (Politique MDA CLN 1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles, entre 18 et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants : (i) Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs). ); (ii) Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale ; (iii) Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière) ; (iv) Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation ; (v) ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a au moins 1 an ; et (vi) ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle d'au moins 1 an depuis les dernières règles. Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  14. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate et éviter de donner du sperme avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'essai.
  15. Un traitement préalable avec une thérapie ciblant la mutation PARP ou KRAS G12C est autorisé.
  16. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
  17. Disposé à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques.

Critère d'exclusion:

• Les participants présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

  1. Métastases cérébrales actives. Les participants sont éligibles si les métastases cérébrales sont correctement traitées et que les patients sont neurologiquement stables (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du système nerveux central (SNC)) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription sans utilisation de corticostéroïdes ou sont sous un traitement stable. ou dose décroissante de ≤ 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent).
  2. Participants atteints de méningite carcinomateuse.
  3. Participants atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/AML.
  4. Les participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ont des toxicités résiduelles > Grade 1), à l'exclusion de l'alopécie.
  5. Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante dans les 4 semaines suivant la date de la première dose.
  6. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant la date de la première dose, ou n'a pas récupéré d'une intervention chirurgicale majeure survenue > 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
  7. A subi une greffe allogénique de moelle osseuse ou une double transplantation de sang de cordon ombilical (dUCBT).
  8. Antécédents de maladie intestinale, de maladie inflammatoire de l'intestin, de chirurgie gastrique majeure ou d'autres troubles gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption) susceptibles de modifier l'absorption du traitement à l'étude ou d'entraîner une incapacité à avaler des médicaments par voie orale.

  9. L’une des anomalies cardiaques suivantes :

     1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
     2. Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ Classe 3 dans les 6 mois précédant l'inscription
     3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
     4. QTc > 480 millisecondes ou antécédents médicaux ou familiaux immédiats de syndrome congénital du QT long
     5. Fibrillation auriculaire symptomatique ou incontrôlée ou autre arythmie dans les 6 jours précédant l'inscription
  10. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription.
  11. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A répertoriés à l'annexe 2, tableau 23. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 2 semaines.
  12. Utilisation concomitante d'inducteurs forts ou modérés connus du CYP3A répertoriés à l'Annexe 2, Tableau 23. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines.

  13. Utilisation d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes, qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'entrée à l'étude :

      1. Substrat de P-gp à index thérapeutique étroit
      2. Fort inhibiteur de la BCRP
      3. Inhibiteur de la pompe à protons
      4. Risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes

  14. Voir l'annexe 2 pour la liste des médicaments à éviter. Présence connue ou suspectée d'une autre tumeur maligne, sauf traitement curatif, sans signe de maladie pour

      ≥ 5 ans à l'exception du cancer de la peau non mélanique correctement traité, du cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, du carcinome canalaire in situ (CCIS), du carcinome de l'endomètre de stade 1-grade 1.

  15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou aiguë ou chronique

      Infection par l'hépatite B ou C. Notez que les éléments suivants sont autorisés :

      1. Participants traités pour l’hépatite C sans charge virale détectable ;
      2. Participants traités pour le VIH sans charge virale détectable pendant au moins 1 mois avant l'inscription alors qu'ils suivaient un régime stable d'agents qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ; et
  16. Grossesse. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté au cours de la période de dépistage de 28 jours précédant le début du médicament à l'étude.
  17. Allaiter ou prévoir d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude.
  18. Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée ou autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec la participation du participant à l'étude, ou avec le interprétation des résultats.
  19. Antécédents d'arythmie ventriculaire incontrôlée, d'infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois), de troubles convulsifs majeurs non contrôlés, de compression instable de la moelle épinière, de syndrome de la veine cave supérieure, de maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue à la tomodensitométrie haute résolution (HRCT)
  20. Participants présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit