Ensaio de fase Ib do inibidor KRAS G12C Adagrasibe (MRTX849) em combinação com o inibidor PARP Olaparibe em pacientes com tumores sólidos avançados mutados KRAS G12C, com foco em cânceres de pulmão de células não pequenas mutados ginecológicos, de mama, pancreáticos e KEAP1

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter ≥ 18 anos e cumprir todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para inscrição no estudo.

  1. Coorte de escalonamento de dose: diagnóstico confirmado histologicamente de uma malignidade de tumor sólido com uma mutação KRAS G12C. Os participantes são elegíveis com base na detecção dessas mutações no tecido tumoral ou DNA tumoral circulante no plasma (ctDNA) com um VAF mínimo de 1%.
  2. Coorte 1 de expansão de dose: diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de pâncreas avançado com mutação KRAS G12C. Os participantes devem ter progredido em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica padrão e devem ser elegíveis com base na detecção da mutação KRAS G12C em tecido tumoral ou ctDNA com um VAF mínimo de 1%.
  3. Coorte 2 de expansão de dose: diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama avançado com mutação KRAS G12C. Os participantes devem ter progredido em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica padrão e devem ser elegíveis com base na detecção da mutação KRAS G12C em tecido tumoral ou ctDNA com um VAF mínimo de 1%.
  4. Coorte 3 de expansão de dose: diagnóstico histologicamente confirmado de câncer uterino ou epitelial de ovário avançado com mutação KRAS G12C. Os participantes devem ter progredido em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica padrão e devem ser elegíveis com base na detecção da mutação KRAS G12C em tecido tumoral ou ctDNA com um VAF mínimo de 1%.
  5. Coorte 4 de expansão de dose: diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC com co-mutações KRAS G12C e KEAP1. Os participantes devem ter progredido em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica padrão e devem ser elegíveis com base na detecção de co-mutações KRAS G12C e KEAP1 em tecido tumoral ou DNA tumoral circulante no plasma (ctDNA) com um VAF mínimo de 1%.
  6. Doença irressecável ou metastática e para a qual não existem medidas curativas ou paliativas padrão ou que já não são eficazes.
  7. Presença de lesões tumorais a serem avaliadas de acordo com RECIST 1.1 pelo investigador principal. Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável para a coorte de escalonamento de dose e devem ter doença mensurável para as coortes de expansão de dose 1-4.
  8. Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
  9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
  10. Terapia sistêmica anterior mais recente (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) e radioterapia descontinuada pelo menos 2 semanas antes da data da primeira dose.
  11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) em 0 ou 1 (ver Apêndice 1).

  12. Valores laboratoriais dentro do período de triagem:

      1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
      2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, na ausência de transfusões por pelo menos 28 dias
      4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) (se associada a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
      5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (se associado a metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN)
      6. Depuração de creatinina ≥51mL/min calculada usando uma equação de predição validada: 140 - idade (anos) ∙ Peso (Kg) ∙ F Estimativa TFG = --------------------- --------------- creatina sérica (mg/dL) ∙ 72 onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.
  13. Os efeitos do adagrasib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes terapêuticos utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres e homens, que são sexualmente activos e com potencial para engravidar, devem concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após o término do tratamento do estudo (Política MDA CLN 1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação entre 18 e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes: (i) Pós-menopausa (sem menstruação por mais ou igual a 12 meses consecutivos ); (ii) História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral; (iii) Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total); (iv) História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização; (v) ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há pelo menos 1 ano; e (vi) menopausa induzida por quimioterapia com intervalo de pelo menos 1 ano desde a última menstruação. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do estudo e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
  14. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada e evitar doar esperma antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão do estudo.
  15. O tratamento prévio com uma terapia direcionada à mutação PARP ou KRAS G12C é permitido.
  16. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  17. Disposto a cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico.

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

  1. Metástases cerebrais ativas. Os participantes são elegíveis se as metástases cerebrais forem tratadas adequadamente e os pacientes estiverem neurologicamente estáveis ​​(exceto sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do sistema nervoso central (SNC)) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição sem o uso de corticosteróides ou estiverem em tratamento estável ou dose decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).
  2. Participantes com meningite carcinomatosa.
  3. Participantes com síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
  4. Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), excluindo alopecia.
  5. História de hemoptise ou hemorragia significativa nas 4 semanas após a data da primeira dose.
  6. Foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas após a data da primeira dose ou não se recuperou de nenhuma grande cirurgia que ocorreu >2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
  7. Submetido a transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue do cordão umbilical (dUCBT).
  8. História de doença intestinal, doença inflamatória intestinal, cirurgia gástrica de grande porte ou outras condições gastrointestinais (por exemplo, náuseas não controladas, vômitos, síndrome de má absorção) que possam alterar a absorção do tratamento do estudo ou resultar na incapacidade de engolir medicamentos orais.

  9. Qualquer uma das seguintes anomalias cardíacas:

     1. Angina de peito instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição
     2. Insuficiência cardíaca congestiva NYHA ≥ Classe 3 nos 6 meses anteriores à inscrição
     3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
     4. QTc > 480 milissegundos ou história médica ou familiar imediata de Síndrome do QT Longo congênita
     5. Fibrilação atrial sintomática ou não controlada ou outra arritmia dentro de 6 dias antes da inscrição
  10. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à inscrição.
  11. Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do CYP3A ou inibidores moderados do CYP3A listados no Apêndice 2, Tabela 23. O período de eliminação necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
  12. Uso concomitante de indutores fortes ou moderados conhecidos do CYP3A listados no Apêndice 2, Tabela 23. O período de eliminação necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas.

  13. Uso de um medicamento com qualquer uma das seguintes características, que não pode ser trocado por um tratamento alternativo antes da entrada no estudo:

      1. Substrato de P-gp com índice terapêutico estreito
      2. Forte inibidor de BCRP
      3. Inibidor da bomba de prótons
      4. Risco conhecido de prolongamento do intervalo QT ou Torsades de Pointes

  14. Consulte o Apêndice 2 para listas de medicamentos a serem evitados. Presença conhecida ou suspeita de outra doença maligna, a menos que seja tratada curativamente, sem evidência de doença para

      ≥5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial de estágio 1-grau 1.

  15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica

      Infecção por hepatite B ou C. Observe que o seguinte é permitido:

      1. Participantes tratados para hepatite C sem carga viral detectável;
      2. Participantes tratados para HIV sem carga viral detectável por pelo menos 1 mês antes da inscrição, enquanto estavam em um regime estável de agentes que não são inibidores fortes do CYP3A4; e
  16. Gravidez. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado dentro do período de triagem de 28 dias antes do início do medicamento em estudo.
  17. Amamentando ou planejando amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o tratamento do estudo.
  18. Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do Investigador, provavelmente interferiria na participação do participante no estudo, ou com o interpretação dos resultados.
  19. História de arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão medular instável, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
  20. Participantes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto