KRAS G12C:n estäjän adagrasibin (MRTX849) vaiheen Ib koe yhdistelmänä PARP-estäjän olaparibin kanssa potilailla, joilla on KRAS G12C -mutatoituja, kehittyneitä kiinteitä kasvaimia, keskittyen gynekologisiin, rinta-, haima- ja KEAP-1-syöpäsyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita ja täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

  1. Annoksen korotuskohortti: Histologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvaimesta, jossa on KRAS G12C -mutaatio. Osallistujat ovat kelvollisia näiden mutaatioiden havaitsemisen perusteella kasvainkudoksesta tai plasmassa kiertävästä kasvain-DNA:sta (ctDNA), jonka VAF on vähintään 1 %.
  2. Annoksen laajennuskohortti 1: Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edennyt haimasyöpä, jossa on KRAS G12C -mutaatio. Osallistujien on täytynyt olla edenneet vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä systeemisellä hoitolinjalla, ja heidän on oltava kelvollisia kasvainkudoksessa tai ctDNA:ssa havaitun KRAS G12C -mutaation perusteella vähintään 1 % VAF:lla.
  3. Annoksen laajennuskohortti 2: Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä rintasyövästä, jossa on KRAS G12C -mutaatio. Osallistujien on täytynyt olla edenneet vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä systeemisellä hoitolinjalla, ja heidän on oltava kelvollisia kasvainkudoksessa tai ctDNA:ssa havaitun KRAS G12C -mutaation perusteella vähintään 1 % VAF:lla.
  4. Annoksen laajennuskohortti 3: Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä kohdun tai epiteelin munasarjasyövästä, jossa on KRAS G12C -mutaatio. Osallistujien on täytynyt olla edenneet vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä systeemisellä hoitolinjalla, ja heidän on oltava kelvollisia kasvainkudoksessa tai ctDNA:ssa havaitun KRAS G12C -mutaation perusteella vähintään 1 % VAF:lla.
  5. Annoksen laajennuskohortti 4: Histologisesti vahvistettu NSCLC-diagnoosi, jossa on KRAS G12C- ja KEAP1-yhteismutaatioita. Osallistujien on täytynyt olla edenneet vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä systeemisellä hoitolinjalla, ja heidän on oltava kelvollisia KRAS G12C:n ja KEAP1:n yhteismutaatioiden havaitsemisen perusteella kasvainkudoksessa tai plasmassa kiertävässä kasvain-DNA:ssa (ctDNA) vähintään 1 %:n VAF:lla.
  6. Leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus, johon ei ole olemassa tai ei ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä.
  7. Päätutkijan on arvioitava tuumorivaurioiden esiintyminen RECIST 1.1:n mukaisesti. Osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus annoksen korotuskohortissa ja mitattavissa oleva sairaus annoslaajennuskohortissa 1–4.
  8. Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
  9. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
  10. Viimeisin aikaisempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaine) ja sädehoito keskeytettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annospäivää.
  11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite 1).

  12. Laboratorioarvot seulontajakson aikana:

      1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
      2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
      3. Hemoglobiini ≥ 10 g/dl, ilman verensiirtoja vähintään 28 päivään
      4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (jos se liittyy maksametastaaseihin tai Gilbertin tautiin, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (jos se liittyy maksametastaaseihin, ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min laskettuna validoidulla ennusteyhtälöllä: 140 - ikä (vuosia) ∙ Paino (kg) ∙ F Arvio GFR = ---------------------- --------------- seerumin kreatiini (mg/dL) ∙ 72, jossa F=0,85 naisilla ja F=1 miehillä.
  13. Adagrasibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, naisten ja miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen (MDA Policy CLN 1114). Tämä sisältää kaikki naispuoliset osallistujat kuukautisten alkamisen välillä 18–55-vuotiaana, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista: (i) Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana ); (ii) Aiemmin tehty kohdun tai molemminpuolinen salpingoooforektomia; (iii) munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa); (iv) Aiemmat kahdenväliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet; (v) säteilyn aiheuttama silmänpoisto, jossa viimeiset kuukautiset ovat vähintään 1 vuosi sitten; ja (vi) kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet vähintään 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai ruiskeena käytettävät ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  14. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ja välttämään siittiöiden luovuttamista ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen.
  15. Aiempi hoito PARP- tai KRAS G12C -mutaatioon kohdistuvalla hoidolla on sallittu.
  16. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
  17. Valmis noudattamaan kliinisen tutkimuksen ohjeita ja vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujia, jotka esittävät jotakin seuraavista, ei oteta mukaan tutkimukseen:

  1. Aktiiviset aivometastaasit. Osallistujat ovat kelpoisia, jos aivoetastaasseja hoidetaan riittävästi ja potilaat ovat neurologisesti stabiileja (lukuun ottamatta keskushermoston hoitoon liittyviä jäännösmerkkejä tai -oireita) vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista ilman kortikosteroidien käyttöä tai ovat vakaassa tilassa. tai pienentävä annos ≤ 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa).
  2. Osallistujat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
  3. Osallistujat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
  4. Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
  5. Merkittävä hemoptysis tai verenvuoto 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.
  6. Hänelle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta tai ei toipunut mistään suuresta leikkauksesta, joka tapahtui > 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  7. Hänelle on tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
  8. Suolistosairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, suuri mahaleikkaus tai muut maha-suolikanavan sairaudet (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, imeytymishäiriö), jotka todennäköisesti muuttavat tutkimushoidon imeytymistä tai johtavat kyvyttömyyteen niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.

  9. Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

     1. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
     2. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA ≥ luokka 3 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
     3. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä lääketieteellisessä tai välittömässä suvussa
     5. Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä tai muu rytmihäiriö 6 sisällä ennen ilmoittautumista
  10. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
  11. Liitteen 2 taulukossa 23 lueteltujen tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien tai kohtalaisten CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.
  12. Liitteen 2 taulukossa 23 lueteltujen tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa.

  13. Lääkkeen käyttö, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista ja jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen tuloa:

      1. P-gp:n substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi
      2. Voimakas BCRP:n estäjä
      3. Protonipumpun estäjä
      4. Tunnettu QT-ajan pidentymisen tai Torsades de Pointesin riski

  14. Katso liitteestä 2 luettelo vältettävistä lääkkeistä. Muun pahanlaatuisen kasvaimen tiedetty tai epäilty esiintyminen, ellei sitä ole hoidettu parantavasti, ilman merkkejä sairaudesta

      ≥5 vuotta lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ kohdunkaulan syöpää, ductal carcinoma in situ (DCIS), 1. asteen 1. asteen kohdun limakalvosyöpää.

  15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai akuutti tai krooninen infektio

      Hepatiitti B tai C -infektio. Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja:

      1. Osallistujat, joita hoidettiin hepatiitti C:stä ilman havaittavaa viruskuormaa;
      2. Osallistujat, joita hoidettiin HIV:n vuoksi ilman havaittavaa viruskuormaa vähintään 1 kuukauden ajan ennen osallistumista ja jotka ovat saaneet vakaata hoito-ohjelmaa lääkkeillä, jotka eivät ole vahvoja CYP3A4:n estäjiä; ja
  16. Raskaus. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, joka on dokumentoitu 28 päivän seulontajakson aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  17. Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon jälkeen.
  18. Mikä tahansa vakava sairaus, hallitsematon väliaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus, aktiivinen tai hallitsematon infektio tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät osallistujan osallistumista tutkimukseen tai tulosten tulkintaa.
  19. Aiemmin hallitsematon kammiorytmihäiriö, äskettäinen (6 kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -skannauksessa
  20. Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle