Studio di fase Ib dell'inibitore di KRAS G12C Adagrasib (MRTX849) in combinazione con l'inibitore di PARP Olaparib in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione di KRAS G12C, con particolare attenzione ai tumori polmonari non a piccole cellule ginecologici, al seno, al pancreas e con mutazione KEAP1

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere ≥ 18 anni e devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere ammessi all'iscrizione allo studio.

  1. Coorte con aumento della dose: diagnosi istologicamente confermata di un tumore maligno solido con una mutazione KRAS G12C. I partecipanti sono idonei in base al rilevamento di queste mutazioni nel tessuto tumorale o nel DNA tumorale circolante nel plasma (ctDNA) con un VAF minimo dell'1%.
  2. Coorte 1 di espansione della dose: diagnosi confermata istologicamente di cancro del pancreas avanzato con mutazione KRAS G12C. I partecipanti devono aver progredito con almeno 1 linea precedente di terapia sistemica standard e devono essere idonei in base al rilevamento della mutazione KRAS G12C nel tessuto tumorale o nel ctDNA con un VAF minimo dell'1%.
  3. Coorte di espansione della dose 2: diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato con mutazione KRAS G12C. I partecipanti devono aver progredito con almeno 1 linea precedente di terapia sistemica standard e devono essere idonei in base al rilevamento della mutazione KRAS G12C nel tessuto tumorale o nel ctDNA con un VAF minimo dell'1%.
  4. Coorte 3 di espansione della dose: diagnosi confermata istologicamente di cancro ovarico epiteliale o uterino avanzato con mutazione KRAS G12C. I partecipanti devono aver progredito con almeno 1 linea precedente di terapia sistemica standard e devono essere idonei in base al rilevamento della mutazione KRAS G12C nel tessuto tumorale o nel ctDNA con un VAF minimo dell'1%.
  5. Coorte 4 di espansione della dose: diagnosi istologicamente confermata di NSCLC con comutazioni KRAS G12C e KEAP1. I partecipanti devono aver progredito con almeno 1 linea precedente di terapia sistemica standard e devono essere idonei in base al rilevamento delle comutazioni KRAS G12C e KEAP1 nel tessuto tumorale o nel DNA tumorale circolante nel plasma (ctDNA) con un VAF minimo dell'1%.
  6. Malattia non resecabile o metastatica e per la quale non esistono o non sono più efficaci misure curative o palliative standard.
  7. Presenza di lesioni tumorali da valutare secondo RECIST 1.1 da parte dello sperimentatore principale. I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile per la coorte di aumento della dose e devono avere una malattia misurabile per le coorti di espansione della dose 1-4.
  8. Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
  9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
  10. La terapia sistemica precedente più recente (ad es. chemioterapia, immunoterapia o agente sperimentale) e la radioterapia sono state interrotte almeno 2 settimane prima della data della prima dose.
  11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (vedere Appendice 1).

  12. Valori di laboratorio durante il periodo di screening:

      1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
      2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Emoglobina ≥ 10 g/dL, in assenza di trasfusioni per almeno 28 giorni
      4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (se associata a metastasi epatiche o malattia di Gilbert, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (se associato a metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN)
      6. Clearance della creatinina ≥51 ml/min calcolata utilizzando un'equazione di previsione convalidata: 140 - età (anni) ∙ Peso (Kg) ∙ F GFR stimato = --------------------- --------------- Creatina sierica (mg/dL) ∙ 72 dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.
  13. Gli effetti di adagrasib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne e gli uomini sessualmente attivi e in età fertile devono accettare di utilizzare due forme contraccettive altamente efficaci (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi successivi alla conclusione del trattamento in studio (MDA Policy CLN 1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni tra 18 e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti: (i) Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi ); (ii) Anamnesi di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale; (iii) Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica completa); (iv) Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica; (v) ovariectomia radioindotta con ultime mestruazioni almeno 1 anno fa; e (vi) menopausa indotta dalla chemioterapia con un intervallo di almeno 1 anno dall'ultima mestruazione. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
  14. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione ed evitare di donare sperma prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento dello studio.
  15. È consentito un trattamento precedente con una terapia mirata alla mutazione PARP o KRAS G12C.
  16. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  17. Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano uno dei seguenti requisiti non saranno inclusi nello studio:

  1. Metastasi cerebrali attive. I partecipanti sono idonei se le metastasi cerebrali sono adeguatamente trattate e i pazienti sono neurologicamente stabili (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale (SNC)) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento senza l'uso di corticosteroidi o sono in terapia stabile o riduzione della dose di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
  2. Partecipanti con meningite carcinomatosa.
  3. Partecipanti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/AML.
  4. Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua> Grado 1), esclusa l'alopecia.
  5. Storia di emottisi o emorragia significativa entro 4 settimane dalla data della prima dose.
  6. Sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla data della prima dose o non si sono ripresi da un intervento chirurgico maggiore avvenuto > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  7. Sottoposto a trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
  8. Anamnesi di malattia intestinale, malattia infiammatoria intestinale, intervento chirurgico gastrico maggiore o altre condizioni gastrointestinali (ad es. nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento) che potrebbero alterare l'assorbimento del trattamento in studio o comportare l'impossibilità di deglutire farmaci per via orale.

  9. Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

     1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
     2. Insufficienza cardiaca congestizia NYHA ≥ Classe 3 entro 6 mesi prima dell'arruolamento
     3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
     4. QTc > 480 millisecondi o storia medica o familiare immediata di sindrome congenita del QT lungo
     5. Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata o altra aritmia entro 6 anni prima dell'arruolamento
  10. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
  11. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A o moderati inibitori del CYP3A elencati nell'Appendice 2, Tabella 23. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 2 settimane.
  12. Uso concomitante di induttori noti del CYP3A forti o moderati elencati nell'Appendice 2, Tabella 23. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 5 settimane.

  13. Uso di un farmaco con una delle seguenti caratteristiche, che non può essere sostituito con un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio:

      1. Substrato della P-gp con ristretto indice terapeutico
      2. Forte inibitore della BCRP
      3. Inibitore della pompa protonica
      4. Rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT o Torsades de Pointes

  14. Vedere l'Appendice 2 per l'elenco dei farmaci da evitare. Presenza nota o sospetta di un'altra neoplasia maligna, a meno che non sia trattata in modo curativo, senza evidenza di malattia

      ≥ 5 anni ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, del carcinoma duttale in situ (DCIS), del carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1.

  15. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) acuta o cronica

      Infezione da epatite B o C. Tieni presente che sono consentiti:

      1. Partecipanti trattati per epatite C senza carica virale rilevabile;
      2. Partecipanti trattati per HIV senza carica virale rilevabile per almeno 1 mese prima dell'arruolamento durante un regime stabile di agenti che non sono forti inibitori del CYP3A4; E
  16. Gravidanza. Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo documentato entro il periodo di screening di 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
  17. Allattamento o pianificazione dell'allattamento al seno durante lo studio o entro 6 mesi dal trattamento in studio.
  18. Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente non controllata, malattia psichiatrica, infezione attiva o non controllata, o altra storia medica, compresi i risultati di laboratorio, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del partecipante allo studio, o con il interpretazione dei risultati.
  19. Anamnesi di aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 6 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
  20. Partecipanti con ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto